Cancer du colon I/III

 

A GENERALITES

 

En France, l'incidence est de 36 000 nouveaux cas par an (côlon et rectum).

Chez les femmes l'incidence est de 32 / 100 000 soit 16 % des cancers féminins. Chez les hommes : 47 / 100 000 soit 13 % des cancers masculins.

Anatomopathologie

 

Les adénocarcinomes représentent 95 % des cas, dont 17 % d'adénocarcinomes colloïdes ou mucineux.

N1

 

Classification

 

La seule classification utilisée en pré-opératoire est la classification TNM dont la 6ème version date de 2002.

T (tumour)

Tis intra-épithéliale ou chorion

T1 sous-muqueuse

T2 musculeuse

T3 à travers la muscularis propria dans la sous séreuse ou dans les tissus péri-coliques non péritonealisés.

T4 organe ou structure de voisinage et ou perforation du péritoine viscérale

 

N (node)

N0 pas de métastase ganglionnaire

Nx ganglions non évalués ou moins de 8 ganglions examinés

N1 1 à 3 ganglions métastatiques régionaux

N2 4 ganglions métastatiques régionaux ou plus

M (metastasis)

M0 pas de métastase

M1 métastases à distance (dont ganglions sus-claviculaires)

 

Stade I : pT1-T2 N0 M0

Stade II : pT3-T4 N0 M0

Stade III : tous T N1-N2 M0

Stade IV : métastases à distance

 

 

Pronostic

 

Stade TNM TNM Survie à 5 ans

0-I Tis-T1-T2 N0 M0 93.2 %

II A T3 N0 M0 84.7 %

II B T4 N0 M0 72.2 %

III A T1-T2 N1 M0 83.4 %

III B T3-T4 N1 M0 64.1%

III C T3-T4 N2 M0 44.3%

IV Tout T Tout N M1 8.1 %

D'après O'Connell et al., J Natl Cancer Inst 2004;96:1420-5)

 

Le pronostic est plus mauvais en cas d'occlusion ou de perforation, de cancer colloïde muqueux ou indifférencié. Il est meilleur en cas de phénotype RER+ (MSI)

Les oncogènes, la p53, les enzymes sont en cours d'étude.

 

 

 

METHODES THERAPEUTIQUES

 

1. La chirurgie

 

Le cancer du côlon droit relève de la colectomie droite

le cancer du côlon gauche de la colectomie segmentaire

le cancer de la jonction recto-sigmoïdienne ou du haut-moyen rectum de la résection antérieure.

Le tiers inférieur du rectum est traité par résection suivi de la création d'un réservoir ou par amputation abdominopérinéale avec excision du mésorectum.

 

L'exérèse des métastases hépatiques et pulmonaires est réalisée si elle est possible.

Dans ce cadre, la destruction des métastases < à 3 cm par radiofréquence per-opératoire en complément de la chirurgie ou par voie percutanée est en cours d'évaluation.

 

La chimiothérapie

 

La base du traitement est le 5FU modulé par l'acide folinique (AF) en situation adjuvante et métastatique.

L'oxaliplatine doit être associé avec le 5-FU modulé en première ou seconde ligne métastatique.

L'irinotécan doit être associé avec le 5-FU modulé en première ligne, et peut être utilisé en deuxième ligne soit en monothérapie soit en association avec le 5-FU modulé.

Le raltitrexed a l'AMM en première ligne métastatique.

L'UFT + AF et la capécitabine sont équivalents au FUFOL Mayo.

 

Le bevacizumab (Avastin®) à obtenu sont AMM en Europe, en première ligne métastatique en association avec l'Irinotécan associé avec le 5-FU modulé

Le cetuximab (Erbitux®) à obtenu sont AMM en Europe en association avec l'irinotécan, associé avec le 5-FU modulé en cas de progression de la maladie métastatique sous une chimiothérapie à base d'irinotecan.

 

 

 

E SURVEILLANCE

 

l'ACE doit etre dosé tous les trois mois pendant 3 ans chez les patients suseptibles de bénéficierd'une chirurgie des métastatses Reco ASCO 2006

 

CANCER DU COLON II/III

 

STRATEGIE THERAPEUTIQUE

 

chimiothérapie adjuvante

 

Sous-séreuse intacte

Stade I = T1-T2-N0

 

 

Sous-séreuse atteinte (T3 ) ou dépassée ( T4)

Stade II = T3-T4-N0

 

Stades II de bon pronostic (pas de facteur de risque):

Recommandation : chirurgie seule

Option: capécitabine (oral) ou LV5FU2 x 6 mois

En cas d'absence de facteurs de mauvais pronostic reconnus (T4, occlusion, perforation, aneuploïdie, nombre de ganglions analysés insuffisant, embols lymphatiques) cette chimiothérapie ne sera proposée qu'en l'absence de comorbidité (notament d'ordre cardio-vasculaire), chez des patients d'âge inférieur à 76 ans, en bon état général et "demandeurs".

 

Stades II avec facteur de risque (T4, occlusion, perforation, aneuploïdie, nombre de ganglions analysés insuffisants, embols lymphatiques)

Stade III = tous pT - N1 ou N2 = envahissement ganglionnaire

Recommandation: FOLFOX4 x 6 mois

Option: capécitabine (oral) x 6 mois si contre-indication à l'oxaliplatine ou à la pose d'un site implantable.

 

 

 

 

 

Deux études récentes permettent de mieux approcher l'attitude thérapeutique dans les stades II : l'étude randomisée anglaise QUASAR (ASCO 2004) démontre un avantage significatif en termes de survie pour les patients traités par FUFOL comparativement aux patients non traités après chirurgie. La méta-analyse japonaise (JCO 2004) montre également un avantage significatif en termes de survie pour les patients traités par fluoropyrimidine orale comparativement aux patients non traités après chirurgie, cet avantage étant plus marqué pour les stades II que pour les stades III. Pour autant, les différences observées entre les bras traités et non traités restent peu importantes, et il n'est pas raisonnable de recommander une chimiothérapie adjuvante systématique pour tous les stades II.

Pour les cancers du colon avec envahissement ganglionnaire (stade III), un traitement adjuvant par chimiothérapie intraveineuse est le standard. Les résultats de l'étude MOSAIC (NEJM 2004) démontrent la supériorité du FOLFOX4 sur le LV5FU2, qui était le standard précédent.

L'analyse par sous-groupe de l'étude MOSAIC (LV5FU2 vs FOLFOX4) apporte des éléments de décision : dans le sous groupe des patients atteints d'un stade II, ont été individualisés les patients de mauvais pronostic (définis comme ayant au moins un des facteurs suivants:

 

et les patients de bon pronostic (aucun des facteurs péjoratifs) ; le bénéfice observé avec le FOLFOX4 comparativement au LV5FU2 était une diminutioan de 28% du risque de rechute dans le groupe des patients de mauvais pronostic, soit supérieur à celui observé pour les stades III (ASCO 2004).

 

 

* Le bénéfice de la chimiothérapie en terme de survie est retrouvé pour les stades III dans la population des patients de plus de 70 ans sans excès de toxicité.

* CT post-opératoire à débuter avant le 35e jour post-opératoire

* FOLFOX4 = oxaliplatine 85 mg/m² en perfusion de 2 heures dans 250 ml G 5 % et acide folinique 200 mg/m² (ou l-folinique 100 mg/m²) en 2 h dans 250 ml G 5 %, en Y pendant l'oxaliplatine rincer, puis 5FU 400 mg/m² en 10 min dans 100 ml de G 5 %, puis 5FU 600 mg/m² en perfusion continue de 22 h dans G 5 % dans infuseur portable, pompe ou pousse-seringue portable ; à J2, clamper l'infuseur de H24 à H26 pour passer AF en 2H et 5FU bolus idem à J1 ; tous les 14 jours.

 

Précaution: un ECG doit être effectué avant le premier cycle de 5FU. Une consultation de cardiologie est recommandée en cas d'antécédents cardiaques avant de débuter le 5FU.

 

CANCER DU COLON

 

STRATEGIE THERAPEUTIQUE

 

 

2. La chimiothérapie pour maladie métastatique

 

1ère ligne

 

Le LV5FU2 : acide folinique (forme L 100mg/m², forme DL 200mg/m² ) en 2h puis 5FU 400mg/m² bolus et 600mg/m² en 22h, 2 jours de suite, toutes les 2 semaines

ou mieux, le LV5FU2 simplifié : acide folinique (forme D 200mg/m², forme DL 400mg/m²) en 2h puis 5FU 400mg/m² bolus et 2400 à 3600mg/m² en 46h, toutes les 2 semaines

Le FOLFOX4, LV5FU2 plus oxaliplatine 85mg/m² à J1

Le LV5FU2 plus irinotécan 180mg/m² à J1

Le FOLFOX 7 modifié (FOL 400 mg/m2 à J1, oxaliplatine 100 mg/m² à J1, et 5-FU 3g/m2 en perfusion de 46 h),

Le FOLFIRI (LV5FU2 simplifié plus irinotécan 180mg/m² à J1)

La capécitabine ou l'UFT + acide folinique peut se discuter notamment chez les patients âgés.

Le raltitrexed en monothérapie ou en association avec l'oxaliplatine ou le CPT11 doit se discuter en cas de contre indication au 5-FU. Actuellement en première ligne hors protocole, lorsqu'un FOLFOX est effectué en première ligne, il est conseillé de faire 6 cycles de FOLFOX 6 modifié puis de poursuivre par du LV5-FU2 simplifié/l [eft]jusqu'à progression avec reprise du FOLFOX 6 si la tolérance le permet.

 

 

2ème ligne

 

Le FOLFOX 7 modifié (FOL 400 mg/m2 à J1, oxaliplatine 100 mg/m2 à J1, et 5-FU 3g/m2 en perfusion de 46 h),

Le FOLFOX7 (LV5FU2 simplifié, sans bolus de 5FU plus oxaliplatine 130mg/m² à J1

CPT11 monothérapie 350mg/m² (J1=J21) ou 250mg/m² (J1=J15)

Le FOLFIRI (LV5FU2 simplifié plus irinotécan 180mg/m² à J1)

Le FOLFIRI 3 (LV5FU2 simplifié plus irinotécan 100mg/m² à J1 et J3)

Le LV5FU2 plus irinotécan 180mg/m² à J1

CPT - 11 à 250 mg/m² tous les 15 jours ou 350 mg/m² toutes les 3 semaines.

 

3ème ligne

 

Chimiothérapie de troisième ligne (après oxaliplatine et irinotecan) :

Penser à la réintroduction de l'oxaliplatine

Si progression après FOLFOX et FOLFIRI et tumeur EGF-r + : CPT-11 monothérapie + Cétuximab

Si progression après FOLFOX et FOLFIRI et tumeur EGF-r - : 5FU oral ou perfusion continue, ± mitomycine-C.

 

 

 

Métastases hépatiques résécables

 

- Résection seulement si une exérèse complète est possible (éventuellement en plusieurs temps opératoires, et/ou associée à la radiofréquence), sur une extension validée par une échographie per-opératoire.

 

- Les techniques d'hépatectomie dépendent de la taille, du nombre et de la topographie des métastases. L'exérèse doit se faire si possible :

* avec une marge de sécurité de foie sain au mieux d'un centimètre ;

* en limitant les pertes sanguines (utilisation des clampages vasculaires) ;

 

Les stratégies :

 

- Métastases métachrones "facilement résécables": exérèse première puis chimiothérapie adjuvante (FOLFOX x 6 mois) ou si possible dans un cadre protocolaire

- Métastases métachrones "difficilement résécables" : chimiothérapie première (FOLFOX modifié x 2 à 3 mois) puis réévaluation et exérèse en l'absence de progression, suivi de la reprise de la chimiothérapie, ou si possible dans un cadre protocolaire

- Métastases synchrones "facilement résécables" dans le même temps que la tumeur primitive : résection première puis chimiothérapie adjuvante (FOLFOX x 6 mois) ou si possible dans un cadre protocolaire

- Métastases synchrones "difficilement résécables" dans le même temps que la tumeur primitive ; résection de la tumeur primitive, puis chimiothérapie néo-adjuvante (FOLFOX 7 modifié x 2 à 3 mois) puis exérèse précoce des métastases avant reprise de la chimiothérapie en adjuvant ou si possible dans un cadre protocolaire.

- En cas de métastases pulmonaires résécables associées : débuter par l'exérèse hépatique puis résection pulmonaire 2 à 3 mois plus tard.

 

Les alternatives à la résection :

Destruction par radio-fréquence per-opératoire ou per-cutanée

 

- isolément chez les patients non résécables avec lésion en nombre et taille limités (<3cm)

- en association à la résection chirurgicale ou pour traitement des récidives post-hépatectomies si elle ne sont pas accessibles à une résection itérative

 

Métastases extra-hépatiques résécables :

 

Pour les métastases pulmonaires les indications sont les mêmes que pour les métas hépatiques : chirurgie seulement si exérèse complète possible (métastasectomie (wedge) ou lobectomie après thoracotomie ou sternotomie).

La résection complète est exceptionnellement possible au niveau des ganglions, du péritoine, du cerveau, des surrénales et des ovaires. Une radiothérapie post-opératoire est recommandée après résection de métastase cérébrale.

Le choix de la chimiothérapie : privilégier l'inclusion dans un essai clinique.

Hors essai : FOLFOX7 modifié : oxaliplatine 100 mg/m² J1 en deux heures ; Acide folinique 400 mg/m² J1 en deux heures ; 5FU perfusion continue 3000 mg/m² en 48 heures.

 

Métastases non résécables

 

La mise en oeuvre d'une chimiothérapie, qui a pour but d'augmenter la qualité de vie et la durée de survie est recommandée dans les conditions suivantes :

 

- sans attendre qu'apparaissent des symptômes,

- à dose adaptée à la tolérance,

- preuve anatomopathologique formelle de cancer au moins sur la tumeur primitive,

- patient alité moins de 50 % de la période diurne (état général OMS 0, 1 ou 2),

- patient informé du traitement et de ses effets secondaires potentiels,

- métastases non résécables,

- pas de défaillance viscérale grave.

 

L'efficacité doit être évaluée après 2 à 3 mois de traitement :

 

- en cas de réponse ou de stabilité : chirurgie à rediscuter ou poursuite de la

chimiothérapie si la maladie reste non résécable

- en cas de progression : arrêt ou changement de protocole.

 

Le choix de la chimiothérapie de première ligne : privilégier l'inclusion dans un essai clinique.

 

Recommandation hors essai : FOLFOX7 modifié x 3 mois, puis nouvel avis chirurgical pour permettre une éventuelle résection à visée curatrice si elle est devenue possible ; en l'absence de chirurgie possible et en cas de contrôle de la maladie, pause thérapeutique et réintroduction du FOLFOX7 modifié avant que la taille des lésions ne revienne à la situation initiale.

 

Options : si contre indication à l'oxaliplatine, FOLFIRI ; si contre-indication au 5FU : TOMOX ; si contre-indication à l'oxaliplatine et au CPT11 : LV5FU2 simplifié ou capécitabine.

 

Nb : Le bevacizumab (Avastin®) L'association du bevacizumab (Avastin®) avec une chimiothérapie de première ligne devra se discuter au cas par cas et devra prendre en compte les conditions de remboursement définies par la T2A.

 

Chimiothérapie de deuxième ligne : privilégier l'inclusion dans un essai thérapeutique.

Après progression sous FOLFOX, le traitement recommandé hors essai est le FOLFIRI3

La place et les indications du bevacizumab (Avastin®) en deuxième ligne devra se discuter au cas par cas et devra prendre en compte les conditions de remboursement définies par la T2A.

 

Chimiothérapie de troisième ligne (après oxaliplatine et irinotecan) :

penser à la réintroduction de l'oxaliplatine

Si progression après FOLFOX et FOLFIRI et tumeur EGF-r + : CPT-11 monothérapie + Cétuximab

Si progression après FOLFOX et FOLFIRI et tumeur EGF-r - : 5FU oral ou perfusion continue, ± mitomycine-C, ou si la T2A l'autorise CPT11 monothérapie + cetuximab.

 

Traitement de la tumeur primitive colique si métastases synchrones non résécables

 

Si la tumeur primitive est symptomatique (anémie, sténose): chirurgie, sinon prothèse endoscopique (jonction recto-sigmoïdiene ou sigmoïde) :

 

* si anémie : recharge martiale par Veinofer, administration d'érythropoïétine

* si sténose symptomatique : chirurgie ou prothèse

* si hémorragie clinique : chirurgie

 

Si la tumeur primitive est asymptomatique: à discuter au cas par cas en concertation pluri-disciplinaire en fonction de facteurs pronostiques (état général, siège de la tumeur, nombre de sites métastatiques, taux de phosphatases alcalines, taux des leucocytes):

 

Traitement de la tumeur primitive rectale si métastases synchrones non résécables

 

Si la tumeur primitive est symptomatique : chirurgie ou RT ou coagulation (laser, plasma argon ou électrocoagulation chirurgicale), ou prothèse endoscopique (si pôle inférieur à plus de 6 cm de la marge anale) ou colostomie puis RT + CT

 

Si la tumeur est non symptomatique : chimiothérapie si état général OMS < 3, puis évaluation après 2 mois puis

 

* si contrôle local + progression métastatique : soins palliatifs ou CT de 2ème ligne

* si contrôle local + régression ou stabilité métas : poursuite de la CT (± chirurgie à discuter au cas par cas)

* si progression locale : électro ou photocoagulation puis stomie ou prothèse si échec

 

En cas de métastases éventuellement résécables après réponse sous chimiothérapie : privilégier une exérèse carcinologique première de la tumeur rectale (incluant si indiquée une radiothérapie pré-opératoire)