LARZAC

Cancer du sein métastatique GENERALITES Voire cancer du sein PRONOSTIC En cas de métastases, les patientes sont considérées comme incurables mais dans les séries historiques rétrospectives, il existe une sous population de longs survivants après plus de 20 ans de l’ordre de 10% correspondant à des profils évolutifs particuliers : - délais de récidive long après le traitement adjuvant - métastases cutanées ou des parties molles voir osseuses sans atteinte hépatique, pulmonaire ou cérébrale - métastases isolées au moment de la récidive (faible masse tumorale) - chirurgie d’exérèse de métastase isolée possible - cancers chimiosensibles ayant répondus de façon complète au moment de la reprise d’un traitement pour la récidive métastatique - cancers hormonosensibles Dans le cas de maladies poly métastatiques, les médianes de survie sont classiquement de l’ordre de 2 à 3 ans en cas d’atteinte viscérale ou de 4 à 5 ans en cas d’atteinte osseuse seule. METHODES THERAPEUTIQUES Principes généraux Par définition il s’agit de thérapeutiques systémiques du fait du caractère disséminé. Les facteurs prédictifs de réponse aux traitements systémiques identifiés, validés et devant être connu avant d’établir une stratégie sont les récepteurs hormonaux et le niveau d’expression de HER2 sur la tumeur native. Les facteurs de mauvais pronostic nécessitant une prise en charge avec des délais rapides d’obtention de réponse sont les atteintes multi viscérales notamment hépatiques (avec perturbation biologique du bilan), pulmonaires (et plus particulièrement de type lymphangitique), cérébrales ou méningées. Les facteurs de bon pronostic permettant une instauration différée du traitement par chimiothérapie en cas de positivité des récepteurs hormonaux sont la présence de métastases osseuses et/ou d’une atteinte ganglionnaire isolée asymptomatiques ou pauci symptomatiques. Les facteurs prédictifs de non réponse ou de moins bonne réponse sont les délais proches entre la fin d’un traitement adjuvant et la récidive métastatique (moins de un an) ; aussi bien pour la nature de la chimiothérapie que la nature du traitement antihormonale, et par ailleurs le nombre de lignes de traitement préalables en situation métastatique. Il existe également des facteurs de mauvais pronostic généraux signant la gravité de l’évolution métastatique et engageant le pronostic vital à court terme amenant parfois à contre indiquer certains traitements comme l’altération de l’état général (OMS>2), les perturbations notamment du bilan hépatique avec les cholestases sans obstacles biliaires et l’augmentation importante du taux de LDH. La chirurgie la radiothérapie 3. La chimiothérapie : a. M é dicament s actif s : - le s anthracycline s : doxorubicine et epirubicine ( s ituation adjuvante et m é ta s tatique) ; anthracycline s lipo s omale s ( s ituation m é ta s tatique) - le s al k ylant s : cyclopho s phamide ( s ituation adjuvante et m é ta s tatique) ; ifo s famide ( s ituation m é ta s tatique) - le s taxane s : doc é taxel et paclitaxel ( s ituation adjuvante et m é ta s tatique) - le s antim é tabolite s : 5FU et m é thotrexate ( s ituation adjuvante et m é ta s tatique), cap é citabine et gemcitabine ( s ituation m é ta s tatique) - le s alcalo ï de s de la pervenche: vinorelbine, vind é s ine et vincri s tine ( s ituation m é ta s tatique) - le s agent s intercalant s : ci s platine ( s ituation m é ta s tatique) - le s th é rapeutique s cibl é e s : tra s tuzumab ( s ituation adjuvante et m é ta s tatique) en première ligne métastatiques le traztuzumab est indiqué en première ligne associé au taxotère. Il est utilisé seul en maintenance Chez les patientes présentaznt un cancer du sein hrmono-sensible l'association H-IA est superieur au H seul (essai TANDEM) En s ituation m é ta s tatique, l'utili s ation de poly chimioth é rapie s s emble s up é rieure aux s ch é ma s s é quentiel s e s s entiellement concernant le taux de r é pon s e et la s urvie s an s progre s s ion. La s up é riorit é de s protocole s de polychimioth é rapie en ce qui concerne la s urvie en s ituation m é ta s tatique s emble due à l ’ utili s ation de s taxane s , l ’ a s s ociation au tra s tuzumab pour le s patiente s porteu s e s de cancer avec hyper expre s s ion de HER2, l ’ adjonction é ventuelle de cap é citabine ou gemcitabine au docetaxel ou paclitaxel . Aucune s trat é gie claire n ’ e s t cependant encore d é finie en dehor s du fait qu ’ il faille utili s er de s anthracycline s (en dehor s de s r é cidive s pr é coce s apr è s traitement adjuvant par anthracycline s ), de s taxane s , le tra s tuzumab chez le s patiente s porteu s e s de cancer avec s ur expre s s ion de HER2 et que le 5FU (ou s a pro drogue la cap é citabine) ain s i que la vinorelbine et la gemcitabine s ont de s agent s important s . Troi s ligne s de chimioth é rapie en s ituation m é ta s tatique s ont valid é e s . Le s taux de r é pon s e s ' é chelonnent de 60 à 20% en fonction de la ligne de traitement et de s traitement s ult é rieur s admini s tr é s ain s i que de s a s s ociation s . En g é n é ral, l a dur é e m é diane de r é pon s e pour le s troi s ligne s de traitement e s t d'environ 6 moi s , 4 moi s et 2 moi s re s pectivement et le s taux de r é pon s e s compl è te s s ont pour la grande majorit é aux environ s de 10% en premi è re ligne. 4. Les traitements anti hormonaux. L'hormonothérapie n’est formellement indiqué qu’en présence d’un facteur prédictif de sensibilité aux thérapeutiques anti hormonales que sont la présence de récepteurs hormonaux aux œstrogènes et/où à la progestérone (>10% en détection immunohistochimique). Le bénéfice de ce type de traitement est directement proportionnel au niveau d’expression de ces récepteurs, inversement proportionnel à l’age de la patiente et plus important pour la positivité des récepteurs à la progestérone (rarement positifs de façon isolée). a. M é dicament s ou proc é dure s actif s - Ca s tration, qui peut ê tre : - chirurgicale, par laparotomie ou coelio s copie; radique, en r é ali s ant 12 à 16 Gray en 4 à 8 fraction s s ur un petit pelvi s , apr è s avoir rep é r é la po s ition de s ovaire s par é chographie; - m é dicale, en utili s ant le s agoni s te s de la LH-RH LEUPTORELINE Enantone LP 3.75 mg / 4 s em GO S ERELINE Zoladex 3.6 mg / 4 s em Note : decapeptyl n'a pa s AMM dan s le cancer du s ein TAMOXIFENE 20 mg/j M é cani s me : antioe s trog è ne (antagoni s te r é cepteur s oe s tradiol) Pr é caution : faire examen endom è tre 1/an, contr ô ler fonction h é patique et triglyc é ride s , do s er oe s tradiol pla s matique et ajouter LHRH s i augment é , contraception efficace (t é ratog è ne). LETROZOLE 2.5 mg/j Femara M é cani s me : Inhibiteur s de l'aromata s e s non s t é ro ï dienne s Pr é caution : den s it é o s s eu s e, dy s lipid é mie ANA S TROZOLE 1 mg Arimidex M é cani s me : Inhibiteur s de l'aromata s e s non s t é ro ï dienne s Pr é caution : den s it é o s s eu s e, dy s lipid é mie EXEME S TANE 25 mg Aroma s ine M é cani s me : inhibiteur de l'aromata s e s tr é ro ï dien FLUVE S TRANT - Antir é cepteur s aux œ s trog è ne s : fulve s trant ( s ituation m é ta s tatique) FARLUTAL 500 mg 1 à 2/j ac é tate de m é droxyproge s t é rone MEGACE 160 mg 1/j ac é tate de m é ge s trol M é cani s me : proge s tatif s anticanc é reux, effet anti oe s trog é nique Pr é caution : ATE, Diab è te, atteinte h é patique s é v è re En situation métastatique, la séquence thérapeutique antihormonale semble relativement bien établie en ce qui concerne l’efficacité sur la survie sans progression et le profil de tolérance (antiaromatases puis tamoxifène puis progestatifs). La place du fulvestrant reste à définir ainsi que la place des différentes antiaromatases entre elles qui semblent avoir des niveaux d’efficacité très proche et des profils de tolérance légèrement différents. En général, le taux de réponse à un traitement antihormonal de première ligne est de 30 à 50% en fonction de la population étudiée et plus particulièrement du site métastatique évalué. Chez les femmes non ménopausées, le taux de réponse d'une castration est d'environ 20 à 40%. La probabilité de réponse diminue pour les patientes de moins de 35 ans (20%). La durée moyenne de ces réponses est de 9 à 12 mois. Entre 30 à 50% des patientes répondeuses à une première ligne d'hormonothérapie vont répondre en deuxième ligne d'hormonothérapie. En revanche l'échec d'une première ligne d'hormonothérapie laisse prédire un taux de réponse à un traitement de deuxième ligne de moins de 10%. STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE Un traitement antihormonal premier est proposé aux patientes ayant des lésions inaccessibles à un traitement conservateur, sans signes inflammatoires et ayant des récepteurs hormonaux fortement positifs. Il s’agit le plus souvent de patientes ménopausées et plus âgées que celles ayant une chimiothérapie première. Le traitement anti hormonal premier sera préféré à une chimiothérapie première dans le cas soit d’une contre-indication à cette dernière ou dans celui d’une lésion ayant des caractéristiques peu proliférantes. Le choix du traitement antihormonal se portera vers les inhibiteurs d’aromatases chez les patientes ménopausées et le tamoxifène chez les patientes non ménopausées (situation par définition plus rare). Ce traitement comme la chimiothérapie première, sera institué après des prélèvements anatomopathologiques, sans indication validée d’exploration ganglionnaire axillaire première. La durée du traitement est de 3 mois au minimum avant réévaluation clinique et radiologique. Schémas d’administration en situation métastatique ayant un impact sur la survie : - a s s ociation de doxorubicine (50 mg/m ² à J1) et de paclitaxel (225 mg/m ² à J2) r é p é t é e toute s le s troi s s emaine s s up é rieure au s ch é ma FAC 50 en premi è re ligne m é ta s tatique. - a s s ociation de doxorubicine (50 mg/m ² à J1) et de docetaxel (75 mg/m ² à J1) r é p é t é e toute s le s troi s s emaine s s up é rieure au s ch é ma FAC 50 en premi è re ligne m é ta s tatique. - a s s ociation de docetaxel (75 mg/m ² à J1) en a s s ociation avec la capecitabine (1250 mg/m ² x2/jr de J1 à J14) toute s le s troi s s emaine s s up é rieure au docetaxel monoth é rapie (100 mg/m ² ) toute s le s troi s s emaine s chez de s patiente s ne pouvant pa s ou plu s recevoir d ’ anthracycline s en s ituation m é ta s tatique. - a s s ociation de paclitaxel (175 mg/m ² toute s le s troi s s emaine s ) et de gemcitabine (1250 mg/m ² J1 et J8) s up é rieure au paclitaxel s eul en premi è re ligne m é ta s tatique chez le s patiente s ayant un cancer avec hyper expre s s ion de HER2. - a s s ociation de paclitaxel (175 mg/m ² toute s le s troi s s emaine s ) et de tra s tuzumab (2mg/ k g hebdomadaire) s up é rieur au paclitaxel s eul en premi è re ligne m é ta s tatique chez le s patiente s ayant un cancer avec hyper expre s s ion de HER2. - a s s ociation de docetaxel (100 mg/m ² toute s le s troi s s emaine s ) et de tra s tuzumab (2mg/ k g hebdomadaire) s up é rieur au docetaxel s eul en premi è re ligne m é ta s tatique chez le s patiente s ayant un cancer avec hyper expre s s ion de HER2. - Docetaxel monoth é rapie (100 mg/m ² toute s le s troi s s emaine s ) s up é rieur au paclitaxel monoth é rapie (175 mg/m ² toute s le s troi s s emaine s ) en s econde ligne du cancer du s ein m é ta s tatique - Docetaxel monoth é rapie (100 mg/m ² toute s le s troi s s emaine s ) s up é rieur à l ’ a s s ociation de mitomycine et de vinbla s tine en s econde ligne du cancer du s ein m é ta s tatique Schéma d’administration en situation métastatique ayant des résultats identiques en ce qui concerne la survie globale : - au moins 4 autres essais thérapeutiques de phase III comparant les associations de taxanes et anthracyclines aux anthracyclines sans taxanes en première ligne métastatique du cancer du sein. - une équivalence en seconde ligne du docetaxel monothérapie (100 mg/m² toutes les trois semaines) au schéma de type FUN (5FU 75O mg/m² J1 à J5 et vinorelbine 25 mg/m² J1 et J5) toutes les trois semaines. - une équivalence en première ligne de l’association docetaxel (75 mg/m² toutes les trois semaines) et de gemcitabine (1000 mg/m² J1 et J8) à l’association de docetaxel (75 mg/m² à J1) et de capecitabine (1250 mg/m² x2/jr de J1 à J14). Le profil d’efficacité et de tolérance de certaines thérapeutiques impose par ailleurs des stratégies particulières de prise en charge : contre indication à l’utilisation d’anthracyclines dans les 6 mois qui suivent l’administration de trastuzumab imposant des schémas stratégiques plutôt de type séquentiel (anthracyclines puis trastuzumab) utilisation limitée des anthracyclines classiques du fait de la dose limitante cardiaque imposant lors de la reprise des anthracyclines l’utilisation d’anthracyclines liposomales ou l’utilisation d’un cardio protecteur pas de démonstration prouvée de l’intérêt de l’augmentation de dose des anthracyclines en situation adjuvante. Certaines thérapeutiques locorégionales restent importantes dans des situations particulières comme la chirurgie (à visée « curative » en cas de métastase unique, à visée fonctionnelle en cas de métastase osseuse…), ou la radiothérapie (à visée « curative » en cas de métastases cérébrales, à visée antalgique en cas de métastases osseuses). Enfin, il existe des thérapeutiques associées non anti tumorales améliorant la qualité de la prise en charge comme certains facteurs de croissance hématopoïétiques, certains traitements antalgiques ou les bisphosphonates. L’ensemble de ces éléments est pris en compte, afin de décider du traitement en situation métastatique, les thérapeutiques privilégiant le meilleur rapport efficacité / qualité de vie. Schémas stratégiques de prise en charge de la maladie métastatique en dehors des essais thérapeutiques en première ligne métastatique Protocoles GERCOR en situation métastatique Segemox : Essai de phase II destiné aux patientes ne pouvant pas ou plus recevoir de traitement par anthracyclines et taxanes. Gemcitabine 1000 mg/m² et Oxalipaltine 100 mg/m² toutes les deux semaines.

HORMONOTHERAPIE cycle de l'oestrogène chez la femme ménopausée, l'androsténédione est convertie dans les tissue périphérique en oestrone garce au complexe enzymatique de l'aromtase. L'oestrone est ensuite convertie en oestrogène. Anti-aromatase Anastrosole (ARIMIDEX): inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase. l'etude ATAC a montré la supériorité de l'anaqstrozole par rapport au tamoxifène en terme de survie sans récidive. la survie globale n'est pas modifiée. le risque de cancer controlatéral est diminué de 50% par apport au tamoxifène. l'anastrosole est prescrit à la dose de 1 mg/j Indication : traitement adjuvant du cancer du sein chez la femme RH+ ménopausée traitement du cancer du sein à un stade avancé. Surveillance ostéodensitométrie osseuse avant la mise en route du traitement puis après un an puis égulièrement Bilan lipidique Chole s terol total Triglyc é ride s Chole s terol HDL

motif d'hospitalisationMédecin référentantécédent :Diagnostic principal : tumeur a son stade actuelHistorique : ensemble des échéances de la prise en charge bilan traitementsdéroulement du séjoura l'arrivéetraitement appliquétraitement de sortieinformation donnée au patientconclusion

CANCER DU SEIN LOCALISE A GENERALITES Epidémiologie Incidence C’est le cancer le plus fréquent chez les femmes. L’incidence du cancer du sein est de près de 42000 nouveaux cas par an en France. L’incidence par tranche d’âge augmente progressivement à partir de 35 ans, et atteint son maximum à l’âge de 70 ans. Chez les hommes, les cancers du sein représentent moins de 1% des cancers. Facteurs de risques Anatomo-pathologie Tumeurs épithéliales non infiltrantes : - carcinome canalaire in situ (CCIS), classé selon son grade et sa forme architecturale prédominante en CCIS micro-papillaire, cribriforme, solide, papillaire, et comédocarcinome - carcinome lobulaire in situ (CLIS) Tumeurs épithéliales infiltrantes : - carcinome canalaire micro-infiltrant - carcinome canalaire infiltrant - carcinome canalaire infiltrant, s an s ou avec compo s ante intra-canalaire pr é dominante (>75%) - carcinome lobulaire infiltrant - carcinome mucineux (collo ï de) - carcinome m é dullaire - carcinome tubuleux - Maladie de Paget du mamelon Les formes médullaire, mucineux et tubuleux ont un méilleur pronostic [ROSEN 1993], [bONICHON 1987] [FISCHER 1993]. Autres tumeurs : - S arcome s du s ein - Lymphome s du s ein Ces lésions justifie une prise en charge particulière différente des adénocarcinomes mammaires Classification Classification TNM-UICC (version retenue du 1er janvier 2003 ) : T (Tumeur primitive) Tx Détermination de la tumeur primitive impossible T0 Pas de signe de tumeur primitive Tis Carcinome in situ : Ti s (DCI S ) : Carcinome canalaire in s itu Ti s (LCI S ) : Carcinome lobulaire in s itu Ti s (Paget) : Maladie de Paget du mamelon s an s tumeur d é celable Note : une maladie de Paget avec tumeur décelable est à classer en fonction de la taille de la tumeur T1 : Tumeur < 2 cm dans sa plus grande dimension - T1mic : Micro inva s ion < 0,1 cm dan s s a plu s grande dimen s ion Note : La Micro inva s ion e s t une exten s ion de s cellule s canc é reu s e s , au-del à de la membrane ba s ale s an s d é pa s s er 0,1 cm. Quand plu s ieur s s ite s de micro inva s ion exi s tent, le plu s important e s t pri s en compte pour cla s s er la micro-inva s ion (ne pa s prendre en compte la s omme de s s ite s ). La pr é s ence de multiple s s ite s de micro-inva s ion doit ê tre not é e - T1a : 0,1 cm < T < 0,5 cm dan s s a plu s grande dimen s ion - T1b : 0,5 cm < T < 1 cm dan s s a plu s grande dimen s ion - T1c : 1 cm < T < 2 cm dan s s a plu s grande dimen s ion T2 Tumeur 2 cm < T < 5 cm dans sa plus grande dimension T3 Tumeur > 5 cm dans sa plus grande dimension T4 Tumeur de toute taille avec extension directe à la paroi thoracique (a) et/ou à la peau (b) - T4a : exten s ion à la paroi thoracique Note : la paroi thoracique comprend le s c ô te s , le s mu s cle s interco s taux et grand dentel é , mai s ne comprend pa s le mu s cle pectoral. - T4b : oed è me (y compri s la « peau d ’ orange » ), ou ulc é ration du s ein, ou nodule s de perm é ation cutan é s limit é s au m ê me s ein. - T4c : à la foi s 4a et 4b - T4d : carcinome inflammatoire Note : le carcinome inflammatoire du sein est caractérisé par une induration cutanée diffuse, d’aspect charnu, à bords érysipéloïdes, habituellement sans tumeur palpable sous-jacente. Si la biopsie de la peau est négative et s’il n’y a pas de cancer primitif localisé, mesurable, un carcinome inflammatoire clinique (T4d) est classé pTX sur le plan histopathologique. Pour la classification pT, la taille de la tumeur est fondée sur la composante invasive. S’il y a un important contingent d’in situ (de 4 centimètres par exemple) et une petite composante invasive (de 0,5 centimètre par exemple), la tumeur sera codée pT1a. Une dépression cutanée, la rétraction du mamelon ou toute autre modification des téguments, à l’exception de celles retenues pour la catégorie T4, peuvent exister avec T1, T2 ou T3 sans influer sur le classement. N (Adénopathies régionales) Nx Appréciation impossible de l’atteinte ganglionnaire (du fait, par exemple, d’une exérèse antérieure) N0 Absence de signe d’envahissement ganglionnaire régional N1 Ganglions axillaires homo latéraux mobiles N2 Ganglions axillaires homo latéraux fixés entre eux ou à d’autres structures, ou présence clinique d’adénopathies mammaires internes en l’absence d’adénopathies cliniques axillaires N2a : Ganglion s axillaire s homo lat é raux fix é s N2b : Ganglion s mammaire s interne s homo lat é raux cliniquement apparent s s an s ad é nopathie s axillaire s clinique s N3 Ganglions sous claviculaires homo latéraux ou mammaires internes avec la présence d’adénopathies axillaires ou ganglions sus claviculaires présents (avec ou sans la présence de ganglions axillaires ou mammaires internes) N3a : ganglion s s ou s claviculaire s et axillaire s N3b : ganglion s mammaire s interne s avec ganglion s axillaire s N3c : ganglion s s u s claviculaire s pN : Adénopathies régionales (étude anatomopathologique) pN0 : Absence de signe d’envahissement ganglionnaire régional histologiques, absence d’études supplémentaires pour la recherche de cellules isolées pN0 (i-) : Absence de signe d’envahissement ganglionnaire régional histologiques, étude négative en immunohistochimie pN0 (i+) : Absence de signe d’envahissement ganglionnaire régional histologiques, étude positive en immunohistochimie, envahissement < 0.2mm pN0 (mol-) : Absence de signe d’envahissement ganglionnaire régional histologiques, étude moléculaire négative (RT-PCR) pN0 (mol+) : absence de signe d’envahissement ganglionnaire régional histologiques, étude moléculaire positive (RT-PCR) pN1mi : Micro métastases (entre 0.2 et 2 mm) pN1 : Métastases ganglionnaire axillaire dans un à trois ganglions et/ou mammaire interne avec un envahissement microscopique repéré par la technique du ganglion sentinelle mais non cliniquement pN1a Métastases dans un à trois ganglions axillaires pN1b Métastases ganglionnaires mammaires interne microscopiques repérées par la technique du ganglion sentinelle mais non suspectées cliniquement pN1c : Métastases ganglionnaire axillaire dans un à trois ganglions et métastase mammaire interne avec un envahissement microscopique repéré par la technique du ganglion sentinelle mais non cliniquement pN2 : Métastases ganglionnaire axillaire dans quatre à neuf ganglions ou présence clinique d’adénopathies mammaires internes en l’absence d’adénopathies cliniques axillaires pN2a : Métastases ganglionnaires axillaires dans 4 à 9 ganglions (au moins un envahissement > 2 mm) pN2b : Métastases ganglionnaires mammaires internes cliniques en l’absence d’envahissement axillaire pN3 : Métastases ganglionnaires axillaires touchant au moins 10 ganglions, ou envahissement sous claviculaire, ou envahissement mammaire interne et axillaire concomitant, ou envahissement axillaire touchant plus de 3 ganglions avec présence de micro métastases mammaires internes détectées par la technique du ganglion sentinelle (pas d’envahissement clinique mammaire interne) ou ganglion supra claviculaire envahie. pN3a : Envahissement ganglionnaire axillaire touchant au moins 10 ganglions (avec un envahissement < 2mm au minimum) ou métastase ganglionnaire sous claviculaire pN3b : Métastase ganglionnaire mammaire interne cliniquement visible avec envahissement au moins d’un ganglion axillaire, ou au moins dans trois ganglions axillaires avec envahissement micro métastatique mammaire interne repéré par la technique du ganglion sentinelle mais non apparent cliniquement pN3c : Métastases ganglionnaires sus claviculaires homo latérales M (Métastases à distance) Mx : Détermination impossible de l’extension métastatique M0 : Absence de métastases à distance M1 : Présence de métastases à distance Groupement par stades Stade I : T1 N0 M0 Stade II : IIA : T1 N1 M0 IIB : T2 N0 M0, T2 N1 M0, T3 N0 M0 Stade III : IIIA : T3 N1 M0, T1-3 N2 M0 IIIB T4 N0-3 M0, T1-4 N3 M0 Stade IV : M1 Facteurs pronostics En cas de maladie non métastatique, la survie sans récidive et la survie globale dépendantes de nombreux facteurs dont les principaux sont : - l’age au moment du diagnostic - la taille tumorale - l’envahissement ganglionnaire histologique et son degré (nombre de ganglions) - le grade tumorale (selon la classification de Scarff Bloom et richardson et/ou Elston et Ellis) - la positivé des récepteurs hormonaux (RH) (œstrogènes et/ou progestérone) sur la composante invasive de la tumeur - le statut HER2 Ces paramètres sont ceux à connaître donc au minimum avant de poser l’indication d’un traitement adjuvant du cancer du sein. D’autres paramètres sont en cours d’évaluation (uPA ; PAI…). Leur recherche systémique en phase non métastatique n’est pas retenue dans les conclusions de conférences de consensus et de recommandations nationales et internationales (NIH ; St Gallen et EORTC, SOR, Recommandations de St Paul de Vence). Le pronostic précis dépend donc en situation non métastatique de l’ensemble de ces paramètres. Il est concernant la survie sans récidive à 10 ans situé en moyenne entre 70% et 80% pour l’ensemble de la population N- et entre 20% et 60% pour l’ensemble de la population N+. Une évaluation plus précise peut être obtenue après utilisation d’un logiciel informatique intégrant ces paramètres comme « adjuvantonline ». ( http://www.adjuvantonline.com ) METHODES THERAPEUTIQUES La chirurgie [/indent] Chirurgie radicale : Ma s tectomie radicale s elon Patey : ex é r è s e de toute la glande mammaire, en con s ervant le s mu s cle s pectoraux. Chirurgie conservatrice : - tumorectomie é largie (ex é r è s e de la tumeur et de 1 à 2 cm de ti s s u avoi s inant) - quadrantectomie (ex é r è s e de tout un quadrant, y compri s le s canaux galactophore s s itu é s entre la tumeur et le mamelon). L'inci s ion directe en regard de la tumeur permet une ex é r è s e compl è te et de s recoupe s en toute s é curit é . Le chirurgien doit rep é rer la tumeur dan s le s troi s dimen s ion s de l'e s pace, ce qui permet de d é terminer o ù doit porter la r é s ection compl é mentaire en ca s d'atteinte de s berge s . Une marge de s é curit é d ’ au moin s 1 mm doit ê tre obtenue pour la compo s ante inva s ive. Quand le s marge s s ont envahie s , une repri s e ou, s i elle e s t impo s s ible (l é s ion > 3cm et/ou multifocale et/ou atteinte r é tromamelonnaire), une ma s tectomie s 'impo s e. Indication s de la chirurgie Contre indication à une chirurgie premi è re le s é l é ment s s uivant s contre-indiquent une chirurgie premi è re : -exten s ion profonde au plan mu s culaire (T4a) -atteinte cutan é e (T4b) - s igne s inflammatoire s (T4d) - ad é nopathie s fix é e s (N2) De plu s le s patiente s dont la taille de la tumeur contre indique une tumorectomie peuvent b é n é ficier d'une chimioth é rapie premi è re afin de pouvoir profiter dan s un s econd temp s d'une chirurgie con s ervatrice. La l é s ion initiale ne doit ê tre ni r é tromamelonnaire ni multiple ni multifocale. Indication s d'un traitement con s ervateur : Un traitement con s ervateur d'embl é e e s t envi s ageable s i tou s le s é l é ment s s uivant s s ont r é uni s : - tumeur < 3 cm (en fonction de la taille du s ein et de du r é s ultat e s th é tique attendu) - l é s ion non r é tromamelonnaire - l é s ion s non multiple ni multifocale s . - s ouhait de la patiente Indication d'un traitement radical Indication s : tou s le s ca s o ù un traitement con s ervateur e s t impo s s ible chez une patiente qui ne le s ouhaite pa s , et en particulier celui d'une tumeur multifocale (au moin s 2 foyer s non s itu é s dan s le m ê me quadrant du s ein, quelle que s oit leur taille), une tumeur inflammatoire, ou qui atteint la plaque r é tromamelonnaire. c. Exploration ganglionnaire axillaire : Elle doit ê tre s y s t é matique. Le curage axillaire cla s s ique re s te la m é thode de r é f é rence pour toute l é s ion de plu s de 2cm, ou avec une atteinte ganglionnaire clinique, ou apr è s chimioth é rapie n é oadjuvante : il doit emporter le s ganglion s de niveau I (en de s s ou s du tendon du petit pectoral) et de niveau II (ganglion s s itu é s derri è re le tendon du petit pectoral), et doit comporter au minimum 10 ganglion s (6 admi s dan s certain s e s s ai s th é rapeutique s ). La d é tection du ganglion s entinelle e s t une technique valid é e dont l ’ indication porte uniquement s ur le s tumeur s de moin s de 2 cm, s an s atteinte ganglionnaire clinique ou radiologique s u s pect é e et s an s traitement m é dical anticanc é reux s y s t é mique pr é alable. Cette technique doit ê tre r é ali s é e par un chirurgien ayant appri s et valid é e s a propre maitri s e de la technique, doit comporter id é alement une double d é tection du ganglion s entinelle au bleu et par m é thode i s otopique et doit faire pratiquer une recherche de micro m é ta s ta s e s s ur le ou le s ganglion s s entinelle s pr é lev é s en coloration cla s s ique et en immunohi s tochimie. En ca s de po s itivit é du ou de s ganglion s s entinelle s , la repri s e chirurgicale avec r é ali s ation d ’ un curage e s t s y s t é matiquement indiqu é e en dehor s d ’ indication s particuli è re s é manant d ’ un e s s ai th é rapeutique auquel la patiente aurait accept é e de participer. 2. La radioth é rapie : a. Energie-do s e-fractionnement - Energie : typiquement de s photon s X de l'acc é l é rateur lin é aire, de 6 à 8 MeV - S é ance s de 2 à 2,5 Gy par jour (tou s le s fai s ceaux trait é s le m ê me jour) - Do s e totale : 45-50 Gy, pre s crite s elon ICRU au point de r é f é rence b. Volume s cible s ( s elon indication s ) - s ein en totalit é , pui s compl é ment de 10-15 Gy dan s le volume tumoral initial par photon s , é lectron s ou curieth é rapie, re s pectivement 25 à 30 Gy dan s la tumeur primitive quand elle e s t re s t é e en place - paroi thoracique, et parfoi s compl é ment de 10 Gy par de s é lectron s s ur la cicatrice - aire s ganglionnaire s s u s - et s ou s claviculaire s ; et chaine mammaire interne le ca s é ch é ant la radioth é rapie du creux axillaire n'e s t plu s recommand é e de fa ç on s y s t é matique compte tenu de s a morbidit é . Elle peut etre r é s erv é e de fa ç on con s en s uelle ( S t paul 2005) : aux patiente s qui n'ont pa s b é n é fici é d'un curage axillaire optimal (moin s de 5 ganglion s pr é lev é s ) ; aux patiente s dont l' é tat fait craindre un toxicit é exce s s ive du curage axillaire et dont le r é s ultat s de celui ci ne modifierait pa s par pri s e en charge. Radioth é rapie du s ein (+/- compl é ment de do s e s ur le lit tumoral) apr è s traitement con s ervateur. Radioth é rapie de la paroi thoracique apr è s ma s tectomie en ca s de tumeur > 4cm Radioth é rapie de s aire s ganglionnaire s : N-: radioth é rapie de la cha î ne mammaire interne en ca s de tumeur centrale et/ou interne N+: s i envahi s s ement ganglionnaire axillaire (> 3 ganglion s envahi s ) : radioth é rapie de s aire s s u s - et s ou s -claviculaire et de la cha î ne mammaire interne et du creux axillaire La radioth é rapie s era r é ali s é e : s oit apr è s la chimioth é rapie, s oit apr è s la chirurgie en l'ab s ence de chimioth é rapie. La chimioth é rapie Protocole s de chimioth é rapie applicable s en s ituation adjuvante Le s protocole s actuellement applicable s en s ituation adjuvante s ont le s s uivant s Avec anthracycline : FAC FEC 100 (5FU 500 mg/m ² et epirubicine 100 mg/m ² avec cyclopho s phamide 500 mg/m ² toute s le s troi s s emaine s ) AC 60 (doxorubicine 60 mg/m ² et cyclopho s phamide 600 mg/m ² toute s le s troi s s emaine s ) Avec taxane s : Paclitaxel ou Paclitaxel-cyclopho s famide Docetaxel (100 mg/m ² toute s le s troi s s emaine s ) ou docetaxel-cyclopho s famide Avec taxane s et anthracycline s TAC docetaxel (75 mg/m ² ), doxorubicine (50 mg/m ² ) et cyclophop s hamide (500 mg/m ² ) Impact de la chimioth é rapie adjuvante Il e s t é tabli qu ’ une chimioth é rapie adjuvante r é duit le s ri s que s de rechute et de d é c è s . La r é duction du ri s que de d é c è s e s t de 27% pour le s patiente s de moin s de 50 an s et de 11% pour celle s de 50-70 an s . La r é duction du ri s que e s t proportionnellement é quivalente pour le s patiente s N- et N+, s a valeur ab s olue e s t plu s importante en ca s d ’ envahi s s ement ganglionnaire. Pour le s femme s de moin s de 50 an s , le gain ab s olu en s urvie globale à 10 an s e s t de 7% pour le s patiente s N- (78 contre 71%) et de 11% pour le s patiente s N+ (53% contre 42%). Pour le s femme s de 50-70 an s ce gain e s t s eulement de 2% pour le s patiente s N- (69 contre 67%) et de 3% pour le s patiente s N+ (49% contre 46%). En ce qui concerne la nature de la chimioth é rapie, il n'y a pa s de diff é rence entre le s traitement s court s (de 4 à 6 cycle s ) et le s traitement s prolong é s (m é diane 16 moi s ). Indication d'une chimioth é rapie adjuvante patiente s avec atteinte ganglionnaire hi s tologiquement prouv é e(pN+) Le principal facteur prono s tique utili s é pour l ’ indication d ’ un traitement adjuvant par chimioth é rapie re s te donc l ’ atteinte ganglionnaire axillaire. L ’ indication de chimioth é rapie peut- ê tre con s id é r é e comme s y s t é matique pour toute s le s patiente s avec une atteinte ganglionnaire hi s tologiquement prouv é e. S ix cycle s de chimioth é rapie au minimum et maximum 8 s elon un s ch é ma s é quentiel comportant pour la premi è re moiti é (3 ou 4 cycle s ) AC ou FEC 100 et pour la s econde moiti é 3 ou 4 cycle s de docetaxel ou du paclitaxel dont le s modalit é s optimale s d ’ admini s tration re s tent à d é finir. Un s ch é ma concomitant comportant 6 cycle s de l ’ a s s ociation TAC e s t po s s ible au vue de s r é s ultat s de l ’ é tude BCIRG 001. Pour le s patiente s s an s atteinte ganglionnaire hi s tologiquement prouv é e (N-) M ê me s ’ il exi s te un b é n é fice th é orique du traitement adjuvant notamment par anthracycline s , ce s ont le s donn é e s de s m é ta analy s e s et le s recommandation s d ’ expert s et de s conf é rence s de con s en s u s ( S OR, NIH, S t Gallen, S t Paul de Vence) qui s ont la plupart du temp s s uivie s . La limite d ’ age concernant la chimioth é rapie n ’ exi s te pa s m ê me s i le s donn é e s de la derni è re m é ta analy s e d ’ Oxford de l ’ EBCTCG repo s ent s ur de s e s s ai s ayant inclu s pour la grande majorit é de s patiente s ju s qu ’ à 65 an s . Actuellement la plupart de s e s s ai s adjuvant s (en dehor s de s protocole s de chimioth é rapie s inten s ive s ) s ’ adre s s ent à de s population s de patiente s allant ju s qu ’ à 70 an s voir plu s . Cancer s s an s envahi s s ement ganglionnaire S ont retenue s comme de s indication s de chimioth é rapie adjuvante malgr é l ’ ab s ence d ’ envahi s s ement ganglionnaire, le s patiente s ayant é t é op é r é e s d ’ un cancer RH-, et/ou de grade S BR III et/ou d ’ au moin s 2 cm ,et/ou â g é e de moin s de 35 an s . S ont retenue s comme de s indication s de traitement antihormonal adjuvant exclu s if, le s patiente s de plu s de 35 an s ayant é t é op é r é e s d ’ un cancer RH+, et de grade S BRI et de taille inf é rieur à 2 cm Le s patiente s op é r é e s de cancer s ayant de s caract é ri s tique s interm é diaire s ont une indication de chimioth é rapie à l ’ appr é ciation du canc é rologue en s achant que le s principaux facteur s pr é dictif s de chimio s en s ibilit é reconnue s s ont : - une prolif é ration é lev é e (approch é par l ’ index mitotique, la pha s e S ou le K i67) - une s urexpre s s ion de HER2 Chimioth é rapie hor s protocole : En ce qui concerne le s patiente s RH-, la chimioth é rapie optimale s i elle e s t indiqu é e doit comport é e une anthracycline. Il s ’ agit de 6 cycle s AC 60 (doxorubicine 60 mg/m ² et cyclopho s phamide 600 mg/m ² toute s le s troi s s emaine s ) ou 6 cycle s de FEC 100 (5FU 500 mg/m ² et epirubicine 100 mg/m ² avec cyclopho s phamide 500 mg/m ² toute s le s troi s s emaine s ). L ’ utili s ation du tra s tuzumab pour une p é riode de un an minimum e s t recommand é e pour le s patiente s ayant une s urexpre s s ion de HER2. Chimioth é rapie premi è re (n é o-adjuvante) Une chimioth é rapie premi è re pr é c è de l'intervention chirurgicale, con s ervatrice ou radicale, s ur le s ein, dan s la me s ure o ù celle-ci e s t alor s po s s ible. Ce traitement doit toujour s ê tre d é but é apr è s r é ali s ation de pr é l è vement s anatomopathologique s (biop s ie s ) afin de faire la preuve du cancer et de pr é ci s er s e s caract é ri s tique s biologique s dont notamment le s facteur s prono s tique s et pr é dictif s de r é pon s e aux traitement s . Il n ’ exi s te pa s d ’ indication valid é e à une exploration s y s t é matique de s aire s ganglionnaire s axillaire s avant traitement m é dical premier.Le protocole e s t un protocole au minimum identique à celui du protocole adjuvant (poly chimioth é rapie à ba s e d ’ anthracycline de type FEC100 ou AC60). Le nombre de cure s doit ê tre au minimum de 6 (id é alement toute s en pr é op é ratoire afin d ’ é valuer la r é pon s e hi s tologique au traitement premier). De nombreux r é s ultat s d ’ e s s ai s publi é s ou pr é s ent é s en congr è s s ugg è re la s up é riorit é de s s ch é ma s s é quentiel s avec anthracycline s et taxane s en ce qui concerne le taux de r é pon s e compl è te hi s tologique, s ugg é rant donc qu ’ un s ch é ma optimal pour l ’ in s tant pourrait ê tre 4 cycle s d ’ AC60 s uivi de 4 cycle s de docetaxel (100 mg/m2 toute s le s 3 s emaine s ) ou de 12 cycle s de paclitaxel (80 mg/m ² hebdomadaire). Ce s s ch é ma s s ont connu s mai s non compl è tement valid é s par la communaut é , expliquant qu ’ il faille privil é gier la participation à de s protocole s de recherche clinique. Th é rapie cibl é e Le tra s tuzumab a l'AMM dan s le cancer du s ein adjuvant "tra s tuzumab e s t indiqu é en traitement adjuvant du cancer du s ein avec s urexpre s s ion tumorale de HER2, apr è s chirurgie, chimioth é rapie (n é oadjuvante ou adjuvante) et radioth é rapie ( s i indiqu é e). tra s tuzumab ne doit ê tre utili s é que chez le s patient s dont le s tumeur s pr é s entent s oit une s urexpre s s ion de HER2, s oit une amplification du g è ne HER2 d é termin é e par une m é thode pr é ci s e et valid é e. Le s traitement s anti hormonaux. g é n é ralit é s L'hormonoth é rapie n ’ e s t formellement indiqu é qu ’ en pr é s ence d ’ un facteur pr é dictif de s en s ibilit é aux th é rapeutique s anti hormonale s que s ont la pr é s ence de r é cepteur s hormonaux aux œ s trog è ne s et/o ù à la proge s t é rone ( >10% en d é tection immunohi s tochimique ). Le b é n é fice de ce type de traitement e s t directement proportionnel au niveau d ’ expre s s ion de ce s r é cepteur s , inver s ement proportionnel à l ’ age de la patiente et plu s important pour la po s itivit é de s r é cepteur s à la proge s t é rone (rarement po s itif s de fa ç on i s ol é e). Traitement s di s ponible s S uppre s s ion ovarienne : chirurgicale, par laparotomie ou coelio s copie radique, en r é ali s ant 12 à 16 Gray en 4 à 8 fraction s s ur un petit pelvi s , apr è s avoir rep é r é la po s ition de s ovaire s par é chographie; m é dicale, en utili s ant le s agoni s te s de la LH-RH LEUPTORELINE Enantone LP 3.75 mg / 4 s em GO S ERELINE Zoladex 3.6 mg / 4 s em Note : decapeptyl n'a pa s AMM dan s le cancer du s ein TAMOXIFENE 20 mg/j M é cani s me : antioe s trog è ne (antagoni s te r é cepteur s oe s tradiol) Pr é caution : faire examen endom è tre 1/an, contr ô ler fonction h é patique et triglyc é ride s , do s er oe s tradiol pla s matique et ajouter LHRH s i augment é , contraception efficace (t é ratog è ne). LETROZOLE 2.5 mg/j Femara AMM adjuvant pendant 5 an s ; apr è s 5 an s de TAM pendant deux a troi s an s M é cani s me : Inhibiteur s de l'aromata s e s non s t é ro ï dienne s Pr é caution : den s it é o s s eu s e, dy s lipid é mie ANA S TROZOLE 1 mg Arimidex AMM adjuvant pendant 5 an s ; apr è s deux à troi s an s de TAM pendant 5 an s au total M é cani s me : Inhibiteur s de l'aromata s e s non s t é ro ï dienne s Pr é caution : den s it é o s s eu s e, dy s lipid é mie EXEME S TANE 25 mg Aroma s ine M é cani s me : inhibiteur de l'aromata s e s tr é ro ï dien AMM : apr è s deux à troi s an s de TAM pendant 5 an s au total. L ’ indication de s traitement s anti hormonaux e s t s y s t é matique en s ituation adjuvante pour une dur é e minimale de 5 an s minimum en ca s de po s itivit é de s r é cepteur s hormonaux s ur la l é s ion. TAMOXIFENE Le b é n é fice obtenu avec le tamoxif è ne augmente avec le taux de r é cepteur s hormonaux s ur la tumeur et avec la dur é e du traitement. La r é duction du ri s que e s t proportionnellement é quivalente dan s le s cancer s N- et N+, mai s elle e s t plu s importante en ca s d ’ envahi s s ement ganglionnaire. De plu s le tamoxif è ne permet la r é duction de 50% du ri s que de cancer du s ein controlat é ral. En revanche il augmente d ’ un facteur 2 à 4 le ri s que de cancer de l ’ endom è tre par rapport à une population contr ô le. De s argument s pr é clinique s fort s et clinique s indirecte s é voquent une r é s i s tance plu s marqu é au tamoxif è ne de s l é s ion s r é cepteur s hormonaux po s itif s et hyper exprimant HER2 amenant à envi s ager l ’ utili s ation pr é f é rentielle de s antiaromata s e s m ê me en s ituation adjuvante pour le s patiente s m é nopau s é e s ayant de s tumeur s avec le s caract é ri s tique s pr é c é demment é nonc é e s . INHIBITEUR S DE L'AROMATA S E Le b é n é fice concernant la s urvie s an s r é cidive et la diminution du nombre de cancer s du s ein controlat é ral e s t s up é rieure avec le s inhibiteur s d ’ aromata s e s par rapport au tamoxif è ne s ur le s donn é e s r é cente s d ’ e s s ai s adjuvant (ATAC, BIG, IE S , ARNO, ABC S G, MA17, ITA … ). BIG : s uperiorit é du FEMARA s ur TAM en s urvie s an s r é cidive à 5 an s ATAC : s uperiorit é de l'ana s trozole s ur le tamoxif è ne en s urvie s an s r é cidive à 5 an s ITA : interet de remplacer tamoxif è ne par ana s trozole apr è s deux à troi s an s PAC S 02 : int é ret de remplacer le tamoxif è ne par ex é me s tane apr è s deux à troi s an s MA17 : int é ret du l é trozole apr è s cinq an s de tamoxif è ne chez le s patiente s m é nopau s é e s TRAITEMENT S EQUENTIEL Lor s que l ’ on compare la pour s uite du tamoxif è ne apr è s une expo s ition de 2 à 3 an s ou s on remplacement par un inhibiteur de l ’ aromata s e, ce s dernier s s ont encore s up é rieur s en ce qui concerne la s urvie s an s r é cidive (exeme s tane et ana s trozole (e s s ai s IE S , ITA)). Toutefoi s le choix entre une initiation pr é coce ou retard é de s inhibiteur s d ’ aromata s e ne repo s e s ur aucune donn é e clinique pui s que le s r é s ultat s de s e s s ai s comparant cette s trat é gie ne s ont pa s encore connu s . Enfin, la pour s uite d ’ un traitement par inhibiteur de l ’ aromata s e pour une dur é e minimum de 2 à 3 an s (letrozole) e s t ju s tifi é apr è s 5 an s de tamoxif è ne pour une population de patiente s à ri s que de r é cidive tardive (notamment N+ initiale s ). TRAITEMENT COMBINE Chez le s patiente s pr é m é nopau s é e s , il s emble qu'il y ait un b é n é fice a a s s ocier un analogue LHRH au tamoxif è ne pendant deux à troi s an s (CU S IC K s an antonio 2006). Il n'y a pa s d'indication a a s s ocier un IA avec le TAM en s ituation adjuvante ou m é ta s tatique A s s ociation hormonoth é rapie LHRH Traitement anti hormonal hor s protocole Le traitement antihormonal e s t le tamoxif è ne pour le s patiente s non m é nopau s é e s pour une p é riode de 5 an s à la po s ologie de 20 mg/j. L ’ adjonction d ’ agoni s te n ’ e s t pa s s y s t é matique et ne peut ê tre que propo s é e pour une p é riode maximale de 3 an s . Pour le s patiente s m é nopau s é e s , le traitement recommand é d é bute par un inhibiteur de l ’ aromata s e pour une p é riode de 5 an s minimum. S i la patiente e s t d é j à s ou s tamoxif è ne, il e s t recommand é de le remplacer au bout de 2 an s ou de 5 an s (en fonction de la dur é e du traitement admini s trer au moment ou la patiente e s t vue) pour un inhibiteur de l ’ aromata s e. S TRAT É GIE TH É RAPEUTIQUE tumeur de moin s de 3 cm unique, En l'ab s ence de r é pon s e objective à l'examen hi s tologique, une chimioth é rapie po s t-op é ratoire de deuxi è me ligne e s t di s cut é e et di s cutable car il n ’ exi s te pa s de preuve de l ’ int é r ê t de l ’ adjonction d ’ un traitement adjuvant. Toutefoi s , le s patiente s ne doivent pa s ê tre s ou s -trait é et le nombre minimum de cure s de chimioth é rapie s re ç ue s doit ê tre de 6. Par ailleur s , l ’ adjonction adjuvante d ’ un traitement antihormonal e s t s y s t é matique en ca s de po s itivit é de s r é cepteur s hormonaux s ur la l é s ion mammaire initialement biop s i é e. Un traitement antihormonal premier e s t propo s é aux patiente s ayant de s l é s ion s inacce s s ible s à un traitement con s ervateur, s an s s igne s inflammatoire s et ayant de s r é cepteur s hormonaux fortement po s itif s . Il s ’ agit le plu s s ouvent de patiente s m é nopau s é e s et plu s â g é e s que celle s ayant une chimioth é rapie premi è re. Le traitement anti hormonal premier s era pr é f é r é à une chimioth é rapie premi è re dan s le ca s s oit d ’ une contre-indication à cette derni è re ou dan s celui d ’ une l é s ion ayant de s caract é ri s tique s peu prolif é rante s . Le choix du traitement antihormonal s e portera ver s le s inhibiteur s d ’ aromata s e s chez le s patiente s m é nopau s é e s et le tamoxif è ne chez le s patiente s non m é nopau s é e s ( s ituation par d é finition plu s rare). Ce traitement comme la chimioth é rapie premi è re, s era in s titu é apr è s de s pr é l è vement s anatomopathologique s , s an s indication valid é e d ’ exploration ganglionnaire axillaire premi è re. La dur é e du traitement e s t de 3 moi s au minimum avant r é é valuation clinique et radiologique. En l'ab s ence de r é pon s e objective à l'examen hi s tologique, une chimioth é rapie po s t-op é ratoire adjuvante doit ê tre di s cut é e s y s t é matiquement. Par ailleur s , la pour s uite d ’ un traitement adjuvant antihormonal e s t s y s t é matique. S i la pour s uite du m ê me traitement antihormonal s emble logique en ca s de r é pon s e majeure, il n ’ exi s te aucun é l é ment dan s la litt é rature permet de s ugg é rer une modification du traitement antihormonal adjuvant par rapport au traitement anti hormonal premier en ca s de r é pon s e mineure ou de non r é pon s e. La chirurgie e s t indiqu é e s y s t é matiquement apr è s le traitement m é dical premier. Elle d é pend de s caract é ri s tique s initiale s de la l é s ion et de s r é s ultat s du traitement m é dical premier. Une radioth é rapie locor é gionale, s elon le s modalit é s d é crite s pr é c é demment ou é ventuellement en a s s ociation radioth é rapie et chimioth é rapie, e s t qua s i s y s t é matiquement indiqu é e du fait de s caract é ri s tique s initiale s du cancer (taille importante et envahi s s ement ganglionnaire) Hormonoth é rapie adjuvante Une hormonoth é rapie adjuvante e s t indiqu é e chez toute le s patiente s pr é s entant un ad é nocarcinome inva s if patiente m é nopau s é e Anti aromata s e non s t é roidien pendant 5 an s FEMARA 1cp par jour ARIMIDEX 1 cp par jour s urveillance : chole s terol triglyc é ride, o s t é oden s itom é trie patiente non m é nopau s é e HER2 - s i ab s ence d'an é norrh é e chimio induite : tamoxifene pendant cinq an s analogue LHRH pendant deux à troi s an s ( accord d'expert) s i am é nohh é e po s t chimioth é rapie tamoxifene pendant cinq an s la patiente s era con s id é r é e m é nopau s é e apr è s deux an s d'am é norrd é e Patiente non m é nopau s é e HER2+ favori s er inclu s ion dan s le s e s s ai s Tamoxif è ne pendant cinq an s analogue s LHRH s i patiente r é gl é e c. ca s particulier de s carcinome s non infiltrant s Il s ’ agit de cancer s canalaire s in s itu ou lobulaire s in s itu. Le ri s que d ’ envahi s s ement ganglionnaire et donc d ’ é volution m é ta s tatique e s t tr è s rare (<1%). La d é ci s ion th é rapeutique d é pend du type hi s tologique, de la taille de la l é s ion et de s on é tendue et de s po s s ibilit é s « co s m é tique s » di s cut é e s avec la patiente.

Cancer du colon I/III A GENERALITES En France, l'incidence est de 36 000 nouveaux cas par an (côlon et rectum). Chez les femmes l'incidence est de 32 / 100 000 soit 16 % des cancers féminins. Chez les hommes : 47 / 100 000 soit 13 % des cancers masculins. Anatomopathologie Les adénocarcinomes représentent 95 % des cas, dont 17 % d'adénocarcinomes colloïdes ou mucineux. N1 Classification La seule classification utilisée en pré-opératoire est la classification TNM dont la 6ème version date de 2002. T (tumour) Tis intra-épithéliale ou chorion T1 sous-muqueuse T2 musculeuse T3 à travers la muscularis propria dans la sous séreuse ou dans les tissus péri-coliques non péritonealisés. T4 organe ou structure de voisinage et ou perforation du péritoine viscérale N (node) N0 pas de métastase ganglionnaire Nx ganglions non évalués ou moins de 8 ganglions examinés N1 1 à 3 ganglions métastatiques régionaux N2 4 ganglions métastatiques régionaux ou plus M (metastasis) M0 pas de métastase M1 métastases à distance (dont ganglions sus-claviculaires) Stade I : pT1-T2 N0 M0 Stade II : pT3-T4 N0 M0 IIA = pT3 N0 M0 IIB = pT4 N0 M0 Stade III : tous T N1-N2 M0 IIIA = pT1T2N1M0 IIIB = pT3T4N1M0 IIIC = tou s T N2M0 Stade IV : métastases à distance Pronostic Stade TNM TNM Survie à 5 ans 0-I Tis-T1-T2 N0 M0 93.2 % II A T3 N0 M0 84.7 % II B T4 N0 M0 72.2 % III A T1-T2 N1 M0 83.4 % III B T3-T4 N1 M0 64.1% III C T3-T4 N2 M0 44.3% IV Tout T Tout N M1 8.1 % D'après O'Connell et al., J Natl Cancer Inst 2004;96:1420-5) Le pronostic est plus mauvais en cas d'occlusion ou de perforation, de cancer colloïde muqueux ou indifférencié. Il est meilleur en cas de phénotype RER+ (MSI) Les oncogènes, la p53, les enzymes sont en cours d'étude. METHODES THERAPEUTIQUES 1. La chirurgie Le cancer du côlon droit relève de la colectomie droite le cancer du côlon gauche de la colectomie segmentaire le cancer de la jonction recto-sigmoïdienne ou du haut-moyen rectum de la résection antérieure. Le tiers inférieur du rectum est traité par résection suivi de la création d'un réservoir ou par amputation abdominopérinéale avec excision du mésorectum. L'exérèse des métastases hépatiques et pulmonaires est réalisée si elle est possible. Dans ce cadre, la destruction des métastases < à 3 cm par radiofréquence per-opératoire en complément de la chirurgie ou par voie percutanée est en cours d'évaluation. La chimiothérapie La base du traitement est le 5FU modulé par l'acide folinique (AF) en situation adjuvante et métastatique. L'oxaliplatine doit être associé avec le 5-FU modulé en première ou seconde ligne métastatique. L'irinotécan doit être associé avec le 5-FU modulé en première ligne, et peut être utilisé en deuxième ligne soit en monothérapie soit en association avec le 5-FU modulé. Le raltitrexed a l'AMM en première ligne métastatique. L'UFT + AF et la capécitabine sont équivalents au FUFOL Mayo. Le bevacizumab (Avastin®) à obtenu sont AMM en Europe, en première ligne métastatique en association avec l'Irinotécan associé avec le 5-FU modulé Le cetuximab (Erbitux®) à obtenu sont AMM en Europe en association avec l'irinotécan, associé avec le 5-FU modulé en cas de progression de la maladie métastatique sous une chimiothérapie à base d'irinotecan. E SURVEILLANCE l'ACE doit etre dosé tous les trois mois pendant 3 ans chez les patients suseptibles de bénéficierd'une chirurgie des métastatses Reco ASCO 2006 CANCER DU COLON II/III STRATEGIE THERAPEUTIQUE chimiothérapie adjuvante Sous-séreuse intacte Stade I = T1-T2-N0 Recommandation : chirurgie s eule. Sous-séreuse atteinte (T3 ) ou dépassée ( T4) Stade II = T3-T4-N0 Stades II de bon pronostic (pas de facteur de risque): Recommandation : chirurgie seule Option: capécitabine (oral) ou LV5FU2 x 6 mois En cas d'absence de facteurs de mauvais pronostic reconnus (T4, occlusion, perforation, aneuploïdie, nombre de ganglions analysés insuffisant, embols lymphatiques) cette chimiothérapie ne sera proposée qu'en l'absence de comorbidité (notament d'ordre cardio-vasculaire), chez des patients d'âge inférieur à 76 ans, en bon état général et "demandeurs". Stades II avec facteur de risque (T4, occlusion, perforation, aneuploïdie, nombre de ganglions analysés insuffisants, embols lymphatiques) Stade III = tous pT - N1 ou N2 = envahissement ganglionnaire Recommandation: FOLFOX4 x 6 mois Option: capécitabine (oral) x 6 mois si contre-indication à l'oxaliplatine ou à la pose d'un site implantable. Deux études récentes permettent de mieux approcher l'attitude thérapeutique dans les stades II : l'étude randomisée anglaise QUASAR (ASCO 2004) démontre un avantage significatif en termes de survie pour les patients traités par FUFOL comparativement aux patients non traités après chirurgie. La méta-analyse japonaise (JCO 2004) montre également un avantage significatif en termes de survie pour les patients traités par fluoropyrimidine orale comparativement aux patients non traités après chirurgie, cet avantage étant plus marqué pour les stades II que pour les stades III. Pour autant, les différences observées entre les bras traités et non traités restent peu importantes, et il n'est pas raisonnable de recommander une chimiothérapie adjuvante systématique pour tous les stades II. Pour les cancers du colon avec envahissement ganglionnaire (stade III), un traitement adjuvant par chimiothérapie intraveineuse est le standard. Les résultats de l'étude MOSAIC (NEJM 2004) démontrent la supériorité du FOLFOX4 sur le LV5FU2, qui était le standard précédent. L'analyse par sous-groupe de l'étude MOSAIC (LV5FU2 vs FOLFOX4) apporte des éléments de décision : dans le sous groupe des patients atteints d'un stade II, ont été individualisés les patients de mauvais pronostic (définis comme ayant au moins un des facteurs suivants: T4 pr é s ence d'embol s tumoraux maladie avec occlu s ion ou perforation inaugurale tumeur peu diff é renci é e moin s de 10 ganglion s analy s é s et les patients de bon pronostic (aucun des facteurs péjoratifs) ; le bénéfice observé avec le FOLFOX4 comparativement au LV5FU2 était une diminutioan de 28% du risque de rechute dans le groupe des patients de mauvais pronostic, soit supérieur à celui observé pour les stades III (ASCO 2004). * Le bénéfice de la chimiothérapie en terme de survie est retrouvé pour les stades III dans la population des patients de plus de 70 ans sans excès de toxicité. * CT post-opératoire à débuter avant le 35e jour post-opératoire * FOLFOX4 = oxaliplatine 85 mg/m² en perfusion de 2 heures dans 250 ml G 5 % et acide folinique 200 mg/m² (ou l-folinique 100 mg/m²) en 2 h dans 250 ml G 5 %, en Y pendant l'oxaliplatine rincer, puis 5FU 400 mg/m² en 10 min dans 100 ml de G 5 %, puis 5FU 600 mg/m² en perfusion continue de 22 h dans G 5 % dans infuseur portable, pompe ou pousse-seringue portable ; à J2, clamper l'infuseur de H24 à H26 pour passer AF en 2H et 5FU bolus idem à J1 ; tous les 14 jours. Précaution: un ECG doit être effectué avant le premier cycle de 5FU. Une consultation de cardiologie est recommandée en cas d'antécédents cardiaques avant de débuter le 5FU. CANCER DU COLON STRATEGIE THERAPEUTIQUE 2. La chimiothérapie pour maladie métastatique 1ère ligne Le LV5FU2 : acide folinique (forme L 100mg/m², forme DL 200mg/m² ) en 2h puis 5FU 400mg/m² bolus et 600mg/m² en 22h, 2 jours de suite, toutes les 2 semaines ou mieux, le LV5FU2 simplifié : acide folinique (forme D 200mg/m², forme DL 400mg/m²) en 2h puis 5FU 400mg/m² bolus et 2400 à 3600mg/m² en 46h, toutes les 2 semaines Le FOLFOX4, LV5FU2 plus oxaliplatine 85mg/m² à J1 Le LV5FU2 plus irinotécan 180mg/m² à J1 Le FOLFOX 7 modifié (FOL 400 mg/m2 à J1, oxaliplatine 100 mg/m² à J1, et 5-FU 3g/m2 en perfusion de 46 h), Le FOLFIRI (LV5FU2 simplifié plus irinotécan 180mg/m² à J1) La capécitabine ou l'UFT + acide folinique peut se discuter notamment chez les patients âgés. Le raltitrexed en monothérapie ou en association avec l'oxaliplatine ou le CPT11 doit se discuter en cas de contre indication au 5-FU. Actuellement en première ligne hors protocole, lorsqu'un FOLFOX est effectué en première ligne, il est conseillé de faire 6 cycles de FOLFOX 6 modifié puis de poursuivre par du LV5-FU2 simplifié/l [eft]jusqu'à progression avec reprise du FOLFOX 6 si la tolérance le permet. 2ème ligne Le FOLFOX 7 modifié (FOL 400 mg/m2 à J1, oxaliplatine 100 mg/m2 à J1, et 5-FU 3g/m2 en perfusion de 46 h), Le FOLFOX7 (LV5FU2 simplifié, sans bolus de 5FU plus oxaliplatine 130mg/m² à J1 CPT11 monothérapie 350mg/m² (J1=J21) ou 250mg/m² (J1=J15) Le FOLFIRI (LV5FU2 simplifié plus irinotécan 180mg/m² à J1) Le FOLFIRI 3 (LV5FU2 simplifié plus irinotécan 100mg/m² à J1 et J3) Le LV5FU2 plus irinotécan 180mg/m² à J1 CPT - 11 à 250 mg/m² tous les 15 jours ou 350 mg/m² toutes les 3 semaines. 3ème ligne Chimiothérapie de troisième ligne (après oxaliplatine et irinotecan) : Penser à la réintroduction de l'oxaliplatine Si progression après FOLFOX et FOLFIRI et tumeur EGF-r + : CPT-11 monothérapie + Cétuximab Si progression après FOLFOX et FOLFIRI et tumeur EGF-r - : 5FU oral ou perfusion continue, ± mitomycine-C. Métastases hépatiques résécables - Résection seulement si une exérèse complète est possible (éventuellement en plusieurs temps opératoires, et/ou associée à la radiofréquence), sur une extension validée par une échographie per-opératoire. - Les techniques d'hépatectomie dépendent de la taille, du nombre et de la topographie des métastases. L'exérèse doit se faire si possible : * avec une marge de sécurité de foie sain au mieux d'un centimètre ; * en limitant les pertes sanguines (utilisation des clampages vasculaires) ; Les stratégies : - Métastases métachrones "facilement résécables": exérèse première puis chimiothérapie adjuvante (FOLFOX x 6 mois) ou si possible dans un cadre protocolaire - Métastases métachrones "difficilement résécables" : chimiothérapie première (FOLFOX modifié x 2 à 3 mois) puis réévaluation et exérèse en l'absence de progression, suivi de la reprise de la chimiothérapie, ou si possible dans un cadre protocolaire - Métastases synchrones "facilement résécables" dans le même temps que la tumeur primitive : résection première puis chimiothérapie adjuvante (FOLFOX x 6 mois) ou si possible dans un cadre protocolaire - Métastases synchrones "difficilement résécables" dans le même temps que la tumeur primitive ; résection de la tumeur primitive, puis chimiothérapie néo-adjuvante (FOLFOX 7 modifié x 2 à 3 mois) puis exérèse précoce des métastases avant reprise de la chimiothérapie en adjuvant ou si possible dans un cadre protocolaire. - En cas de métastases pulmonaires résécables associées : débuter par l'exérèse hépatique puis résection pulmonaire 2 à 3 mois plus tard. Les alternatives à la résection : Destruction par radio-fréquence per-opératoire ou per-cutanée - isolément chez les patients non résécables avec lésion en nombre et taille limités (<3cm) - en association à la résection chirurgicale ou pour traitement des récidives post-hépatectomies si elle ne sont pas accessibles à une résection itérative Métastases extra-hépatiques résécables : Pour les métastases pulmonaires les indications sont les mêmes que pour les métas hépatiques : chirurgie seulement si exérèse complète possible (métastasectomie (wedge) ou lobectomie après thoracotomie ou sternotomie). La résection complète est exceptionnellement possible au niveau des ganglions, du péritoine, du cerveau, des surrénales et des ovaires. Une radiothérapie post-opératoire est recommandée après résection de métastase cérébrale. Le choix de la chimiothérapie : privilégier l'inclusion dans un essai clinique. Hors essai : FOLFOX7 modifié : oxaliplatine 100 mg/m² J1 en deux heures ; Acide folinique 400 mg/m² J1 en deux heures ; 5FU perfusion continue 3000 mg/m² en 48 heures. Métastases non résécables La mise en oeuvre d'une chimiothérapie, qui a pour but d'augmenter la qualité de vie et la durée de survie est recommandée dans les conditions suivantes : - sans attendre qu'apparaissent des symptômes, - à dose adaptée à la tolérance, - preuve anatomopathologique formelle de cancer au moins sur la tumeur primitive, - patient alité moins de 50 % de la période diurne (état général OMS 0, 1 ou 2), - patient informé du traitement et de ses effets secondaires potentiels, - métastases non résécables, - pas de défaillance viscérale grave. L'efficacité doit être évaluée après 2 à 3 mois de traitement : - en cas de réponse ou de stabilité : chirurgie à rediscuter ou poursuite de la chimiothérapie si la maladie reste non résécable - en cas de progression : arrêt ou changement de protocole. Le choix de la chimiothérapie de première ligne : privilégier l'inclusion dans un essai clinique. Recommandation hors essai : FOLFOX7 modifié x 3 mois, puis nouvel avis chirurgical pour permettre une éventuelle résection à visée curatrice si elle est devenue possible ; en l'absence de chirurgie possible et en cas de contrôle de la maladie, pause thérapeutique et réintroduction du FOLFOX7 modifié avant que la taille des lésions ne revienne à la situation initiale. Options : si contre indication à l'oxaliplatine, FOLFIRI ; si contre-indication au 5FU : TOMOX ; si contre-indication à l'oxaliplatine et au CPT11 : LV5FU2 simplifié ou capécitabine. Nb : Le bevacizumab (Avastin®) L'association du bevacizumab (Avastin®) avec une chimiothérapie de première ligne devra se discuter au cas par cas et devra prendre en compte les conditions de remboursement définies par la T2A. Chimiothérapie de deuxième ligne : privilégier l'inclusion dans un essai thérapeutique. Après progression sous FOLFOX, le traitement recommandé hors essai est le FOLFIRI3 La place et les indications du bevacizumab (Avastin®) en deuxième ligne devra se discuter au cas par cas et devra prendre en compte les conditions de remboursement définies par la T2A. Chimiothérapie de troisième ligne (après oxaliplatine et irinotecan) : penser à la réintroduction de l'oxaliplatine Si progression après FOLFOX et FOLFIRI et tumeur EGF-r + : CPT-11 monothérapie + Cétuximab Si progression après FOLFOX et FOLFIRI et tumeur EGF-r - : 5FU oral ou perfusion continue, ± mitomycine-C, ou si la T2A l'autorise CPT11 monothérapie + cetuximab. Traitement de la tumeur primitive colique si métastases synchrones non résécables Si la tumeur primitive est symptomatique (anémie, sténose): chirurgie, sinon prothèse endoscopique (jonction recto-sigmoïdiene ou sigmoïde) : * si anémie : recharge martiale par Veinofer, administration d'érythropoïétine * si sténose symptomatique : chirurgie ou prothèse * si hémorragie clinique : chirurgie Si la tumeur primitive est asymptomatique: à discuter au cas par cas en concertation pluri-disciplinaire en fonction de facteurs pronostiques (état général, siège de la tumeur, nombre de sites métastatiques, taux de phosphatases alcalines, taux des leucocytes): Traitement de la tumeur primitive rectale si métastases synchrones non résécables Si la tumeur primitive est symptomatique : chirurgie ou RT ou coagulation (laser, plasma argon ou électrocoagulation chirurgicale), ou prothèse endoscopique (si pôle inférieur à plus de 6 cm de la marge anale) ou colostomie puis RT + CT Si la tumeur est non symptomatique : chimiothérapie si état général OMS < 3, puis évaluation après 2 mois puis * si contrôle local + progression métastatique : soins palliatifs ou CT de 2ème ligne * si contrôle local + régression ou stabilité métas : poursuite de la CT (± chirurgie à discuter au cas par cas) * si progression locale : électro ou photocoagulation puis stomie ou prothèse si échec En cas de métastases éventuellement résécables après réponse sous chimiothérapie : privilégier une exérèse carcinologique première de la tumeur rectale (incluant si indiquée une radiothérapie pré-opératoire)

A GENERALITES Epidémiologie L'incidence aux USA est de 0,6/100 000 habitants, en France de 0,5/100 000. Anatomopathologie Le carcinome épidermoïde plus ou moins bien différencié représente 60 à 80% des cas le cancer basaloïde (cloacogénique ou transitionnel) 8 à 10 % l'adénocarcinome 7 à 9 %. Les carcinomes adénosquameux, l'adénocarcinome colloïde muqueux, le carcinome à petites cellules sont rares. Classification TNM T (tumour) Tx la tumeur primitive ne peut ê tre é valu é e T0 pa s de tumeur primitive d é celable Ti s carcinome in s itu T1 <2 cm dan s s a plu s grande dimen s ion T2 >2 cm < 5 cm dan s s a plu s grande dimen s ion T3 T > 5 cm dan s s a plu s grande dimen s ion T4 tumeur de n'importe quelle dimen s ion envahi s s ant un (ou plu s ieur s ) organe( s ) de voi s inage : vagin, ur è tre, ve s s ie, etc. (l'envahi s s ement i s ol é du s phincter n'e s t pa s cla s s é T4) N (node) Nx le s ad é nopathie s r é gionale s ne peuvent ê tre é valu é e s N0 pa s d'ad é nopathie r é gionale m é ta s tatique N1 ad é nopathie s r é gionale s m é ta s tatique s p é ri-rectale s N2 ad é nopathie s m é ta s tatique s unilat é rale s iliaque s interne s et/ou inguinale s N3 ad é nopathie s m é ta s tatique s p é ri-rectale s et inguinale s et /ou iliaque s interne s bilat é rale s et /ou inguinale s bilat é rale s M (metastasis) Mx non d é termin é M0 pa s de m é ta s ta s e M1 m é ta s ta s e( s ) à di s tance Stades Stade 0 : Tis N0 M0 Stade I : T1 N0 M0 Stade II : T2-T3 N0 M0 Stade III : IIIA = T4 N0 M0 T1-T2-T3 N1 M0 IIIB = T4 N1 M0 Tous T N2-N3 M0 Stade IV : Tous T tous N M1 Classification Us TN Us T1 atteinte de la muqueuse et sous muqueuse sans infiltration du sphincter interne Us T2 atteinte du sphincter interne avec le respect du sphincter externe Us T3 atteinte du sphincter externe Us T4 atteinte d'un organe pelvien de voisinage N0 pas d'adénopathie suspecte péri-rectale N+ adénopathie(s) péri-rectale(s) de 5 à 10 mm de diamètre ayant des critères écho-endoscopiques de ganglion malin (rond, hypoéchogène, contours nets ; 3 critères sur 3 sont nécessaires pour conclure à la malignité de l'adénopathie) ou mesurant plus de 10 mm de diamètre. Pronostic Les facteurs pronostiques sont : Le stade TNM : - si T <4 cm, le contrôle local est obtenu dans 80 à 90% des cas et la survie à 5 ans est de 70 à 90%. - si T > 4 cm, le contrôle local est de 60 à 80%, la survie à 5 ans de 60 à 70%. Les autres facteurs pronostics sont le site (canal ou péri-anal), la taille, la différenciation. METHODES THERAPAUTIQUES Radiothérapie Radiochimiothérapie concommitante Chirurgie amputation abdominopérinéale. STRATEGIES THERAPEUTIQUES Le traitement des carcinomes épidermoïdes dépend du stade. 1. T1-T2 < 4 cm, N0, M0 Le traitement de choix est la radiothérapie pelvienne exclusive à visée curative (inguino-crurale bilatérale si T >1 cm) à 45 Gy (2,25 Gy par séance, quatre séances par semaine ou 1,80 Gy par séance, cinq séances par semaine) suivie d'une période de repos de 3 à 4 semaines puis d'un complément d'irradiation localisé au volume tumoral de 20 Gy, de préférence par curiethérapie interstitielle lorsque la topographie est favorable. 2. (T2 >4cm ou T3 N0-N3 M0 ) ou (T1-T2 < 4 cm ou N1-N3 ou Us-N1) M0 Le traitement est l'association radiochimiothérapie concomitante (A.R.C.C.) : 5FU 800 mg/m² /j, J1 à 4, en perfusion continue I.V. et cisplatine 80 mg/m² /j, J1; J1=J28 de la radiothérapie avec la radiothérapie pelvienne et inguino-crurale bilatérale concomitante selon les modalités décrites ci-dessus soit une période de repos de 4 semaines, puis un complément de radiothérapie localisée de 20 Gy dans le volume tumoral (soit par irradiation externe, soit par curiethérapie interstitielle selon les possibilités). On rajoute un complément ganglionnaire inguino-crural de 10 Gy si N2 ou N3. L'amputation abdomino-périnéale n'est proposée qu'en cas d'échec tumoral local. 3. T4, tous N, M0 Le traitement comprend une A.R.C.C. première avec irradiation externe pelvienne et inguino-crurale de 40 à 45 Gy, associée à une chimiothérapie avec 5FU et cisplatine selon les modalités sus-décrites, une période de repos de 4 à 6 semaines puis une amputation abdomino-périnéale de principe. F PROTOCOLES EN COURS Essai de phase III intergroupe (FNCLCC, FFCD, SFRO) : Protocole ACCOR n° 4 4 bras : Intensification thérapeutique des cancers épidermoïdes du canal anal localement avancés. Double randomisation : I / RT-CT concomitante (5FU et cisplatine) contre CT induction (5FU et cisplatine) puis RT-CT, II / complément d'irradiation (RTE ou curiethérapie) 15 Gy contre 20 ou 25 Gy selon la réponse tumorale. Essai EORTC 22011_40014 : phase II-III (Pr JF Bosset) ARC : 5FU mitomycine vs 5FU cicplatine 5FU CI + mitomycine vs 5FU CI + CDDP en association radiochimiothérapie pour les cancer du canal anal localement avancé (T2>4cm, T3N0, T4N0, or N+any T) UKCCCRC (Britannique) teste l'utilité d'ajouter à l'association 5FU et mitomycine une 3ème drogue, le cisplatine, et l'utilité d'une chimiothérapie adjuvante. RTOG-ECOG (Nord Amérique) compare l'association 5FU-mitomycine à 5FU-cisplatine et une dose d'irradiation standard aux U.S.A. (45 Gy) à une dose plus élevée (59,4 Gy).

transféré sur wikipedia le 19/03/07 Adénocarcinome du pancréas REFERENCE GERCOR Pancréas FFCD Pancréas A GENERALITES Epidémiologie L'incidence est de 5 000 nouveaux cas par an en France. Les facteurs favorisants sont une pancréatite chronique ou un tabagisme. Anatomopathologie - L' ad é nocarcinome ductulaire qui repr é s ente 90 % de l'en s emble de s ca s et 70% de s cancer s de la t ê te du pancr é a s . - Le cy s tad é nocarcinome mucineux de meilleur prono s tic - Le carcinome intra-ductulaire mucineux de meilleur prono s tic - L'ad é nocarcinome acinaire. Classifications La classification TNM (UICC 2002) T (Tumeur) Tx Renseignements insuffisants pour classer la tumeur primitive T0 Pas de signe de tumeur primitive Tis Carcinome in situ T1 Tumeur limitée au pancréas, <2 cm dans son plus grand diamètre T2 Tumeur limitée au pancréas, > 2 cm dans son plus grand diamètre T3 Tumeur étendue directement à n'importe lequel des organes suivants : duodénum, canal biliaire, tissu péripancréatique. T4 Tumeur étendue directement à n'importe lequel des organes suivants : estomac, rate, côlon, gros vaisseaux adjacents N (Adénopathies régionales) Nx Renseignements insuffisants pour classer les adénopathies régionales N0 Pas de métastase ganglionnaire régionale N1 Envahissement des ganglions lymphatiques régionaux N1a Envahi s s ement d'un s eul ganglion N1b Envahi s s ement de plu s ieur s ganglion s M (Métastases à distance) Mx Renseignements insuffisants pour classer les métastases à distance M0 Pas de métastase à distance M1 Présence de métastase(s) à distance Facteurs pronostic La survie médiane tous stades confondus est de 4 à 7 mois. Un à 4% de patients survivent à 5 ans. Les cancers réséqués ont une survie médiane de 12 à 19 mois et une survie à 5 ans de 20 %. Les cancers métastatiques ont une survie médiane de 3 à 6 mois et une survie à 5 ans de 0 %. Les cancers localement avancés ont une survie médiane de 7 à 8 mois et une survie à 5 ans quasi nulle. Les facteurs pronostiques pour les tumeurs résécables sont : - la taille de la tumeur (40 % de s urvie pour le s tumeur s < 2 cm), - l'atteinte ganglionnaire. - le s embol s va s culaire s et l'inva s ion de s ti s s u s p é ripancr é atique s . - l'exten s ion va s culaire veineu s e (qui con s titue pour certain s une contre-indication chirurgicale). B DIAGNOSTIC C METHODES THERAPEUTIQUES La chirurgie Elle est le plus souvent palliative comme la dérivation biliaire, ou à visée antalgique. L'exérèse est possible dans 20 % des cas. La rechute loco-régionale survient cependant dans 70 à 80 % des cas. La chirurgie à visée curative comprend : -la duod é nopancr é atectomie c é phalique - la s pl é no-pancr é atectomie caudale La radiochimiothérapie La radiothérapie délivre 45 à 50 Gy en 5 à 6 semaines et est associée au 5-FU continu à faible dose. L'ARC permet une diminution des rechutes locales mais le gain en survie reste faible. Dans les maladies localement avancées, l'effet palliatif de la chimiothérapie et de l'ARCC s'ajoutent. La chimiothérapie Les protocoles validés GEMZAR Gemcitabine 100 mg/m² toutes les semaine 7 semaines sur 8 puis 3 semaines sur 4 Cisplatine - LV5FU2 simplifié Cisplatine 50 mg/m² Acide Folinique 400 mg/m² 5FU 400 mg/m² à J1 5FU 2400 mg/m² pendant 44 heures GEMOX Gemcitabine 1000 mg/ m² à J1 Oxaliplatine 100 mg/ m² à J2 J1 = J14 GEMCIS Gemcitabine 1000 mg/m² Cisplatine 25 mg/m² J1, J8, J15 reprise à J28 Dans les maladies métastatiques, l'effet palliatif est démontré pour la gemcitabine et la combinaison 5-FU et cisplatine. D STRATEGIES THERAPEUTIQUES Tumeur réséquable Recommandation Chirurgie à visée curative traitement adjuvant en fonction de la qualité de l'éxérèse : - R0 : LV5FU2 pendant 6 mois - R1 ou R2 : reco : LV5FU2 +/- cisplatine, option Gemcitabine 6 mois ou RCC avec 6 mois de chimiothérapie. Tumeur non réséquable d'emblée - RCC avec 5FU et/ou cisplatine et réévaluation de l'opérabilité - non opérable gemcitabine 6 mois. - Cancer localement avancé, choix entre: 1. Chimiothérapie pendant 3 mois suivie pour les patients non progressifs de radiochimiothérapie 2. Chimiothérapie comme pour les CP métastatiques (sans radiochimiothérapie) 3. Radiochimiothérapie avec 5-FU en perfusion continue 250 mg/m²/j exclusive. - Cancer métastatique : 1ère ligne Gemcitabine 2ème ligne - apr è s gemcitabine : 5FU +/- ci s platine ou GEMOX - apr è s 5 FU-ci s platine : gemcitabine b) Gemcitabine + tarceva : Les résultats de l'étude canadienne ont été présentés à l'ASCO GI en janvier 2005 : l'ajout de tarceva à la gemcitabine permet une augmentation significative de la survie sans progression et de la survie globale par rapport à la gemcitabine seule, mais le bénéfice de survie est marginal malgré la significativité (étude faite sur plus de 550 patients, médianes de survie de 6.4 vs 5.9 mois. ESSAIS THERAPEUTIQUES Adjuvant Essai B9E-MC-S298 (Lilly) Essai de phase II : SFRO-GERCOR 6 cycles de GEMOX puis radiochimiothérapie (50 Gy en 5 semaines + gemcitabine) Etude EORTC : Etude européenne de phase III, comparant la gemcitabine à la gemcitabine suivie de radiochimiothérapie. GEMCITABINE vs GENCITABINE puis RCC Tumeur localement avancée Essai GERCOR DO3-1 : CP non résécables et non métastatiques. Etude phase II de faisabilité de l'oxaliplatine en association radio-chimiothérapie concomitante dans le traitement des cancers du pancréas localement avancés DO3-1 : non résécables, avec recherche de la dose optimale. 4 cycles de GEMOX puis radiochimiothérapie (5-FU en perfusion continue 250 mg/m²/j durant les 5 semaines de radiothérapie et oxaliplatine, radiothérapie 45 + 10 Gy). Projet GERCOR 2005 : Etude de phase II randomisée avec extension probable en phase III, comparant chimiothérapie (gem ou gemox) pendant 3 mois puis radiochimiothérapie à chimiothérapie (gem ou gemox) pendant 6 mois. Dans les deux bras, les patients recevront du tarceva pendant la chimiothérapie et pendant la radiochimiothérapie, puis en monothérapie jusqu'à progression. Tumeur métastatique Essai GERCOR: GEMOX simplifié D04-1 : Etude de phase II randomisée dans les adénocarcinomes métastatiques du pancréas : GEMOX et GEMOX simplifié. - GEMOX 1 Gemcitabine 1000 mg/m² en 100 mn à J1, Oxaliplatine 100 mg/m² à J2) - GEMOX 2 Gemcitabine 1000 mg/m² en 100 mn à J1, Oxaliplatine 100 mg/m² à J1) Projet GERCOR 2005 : Etude de phase II randomisée à deux bras : Gemox (ou gem) + tarceva Gemox (ou gem) + tarceva + bevacizumab Stratification selon les centres et selon l'existence d'une anticoagulation à l'inclusion

envoyé sur wikipédia le 12 mars 2006 PNET ET TUMEURS D'EWING REFERENCE EuroEwing A GENERALITES Epidémiologie il s'agit d'une tumeur rare, l'incidence est de 3/1.000.000. elle est exceptionnelle dans la population d'origine africaine. c'est une maladie du sujet jeune avec 90 des patient de moins de 20 ans et un age médian de 14 ans. Pronostic Le pronostic transformé dans les années 70 par l’apport de la chimiothérapie. la survie à 5 ans est de 60% pour les tumeurs localisées, elles est de 20 % pour les tumeurs métastatiques. tumeur localisée de bon pronostic : < 10 % de r é s idu s tumoral apr è s chimio n é o-adjuvante et chirurgie petit volume (<200 ml) mai s inop é rale d'embl é e petit volume (<200 ml) et op é r é e d'embl é e petit volume et op é r é e apr è s radochimioth é rapie. Tumeurs localisées de haut risque > 10 % de cellule s r é s iduelle s identifiable s apr è s chimioth é rapie gro s volume (>200 ml) mai s inop é rale d'embl é e gro s volume (>200 ml) et op é r é e d'embl é e gro s volume et op é r é e apr è s radochimioth é rapie. les tumeurs métastatique pr é s ence de m é ta s ta s e s extra pulmonaire s . ANATOMIE PATHOLOGIQUE Prolifération de petites cellules tumorales rondes sans production osseuse. Il s'agit d'une tumeur neuro ectodermique osseuse ou extra osseuse. Le terme de sarcome (origine mésenchimateuse est donc impropre) Cytogénétique : translocation spécifique t(11 ;22), plus rarement t(21 ;22) ou autres permet de confirmer le diagnostic dans plus de 90% des cas. La protéine synthétisée MIC2 est responsable de la transformation tumorale. DIAGNOSTIC - Biop s ie chirurgicale pour hi s tologie et biologie mol é culaire (voire euro-ewing) - 2 BOM et 10 my é logramme s - Radiographie et IRM de la l é s ion primitive - S cintigraphie o s s eu s e (rare s locali s ation s econdaire s o s s eu s e s ) ou TEP s can - TDM s i o s plat ou l é s ion pelvienne - TDM thoracique (m é ta s ta s e s pulmonaire s METHODES THERAPEUTIQUES Les drogue suvantes sont habituellement efficace dans les sarcomes d'Ewing : vincristine, actinomycine, cyclophosphamide ifosfamide, VP16, adriamycine le protocole EuroEwing compare la toxicité et l'efficacité en entretien de l'ifosfamide et de la cyclophosfamide (VAI vs VAC). VIDE Vincristine 1.5 mg/m² J1 Ifosfamide 2 g/m²/j J1 J2 J3 Doxorubicine 20 mg/m²/j J1 J2 J3 Etoposide 150 mg/m²/j J1 J2 J3 VAI Vincristine 1.5 mg/m² J1 Actinomycine 0.75 mg/m²/j J1 J2 Ifosfamide 2 g/m²/j J1 J2 VAC Vincristine 1.5 mg/m² J1 Actinomycine 0.75 mg/m²/j J1 J2 Cyclophosphamide 1500 mg/m² J1 Intensification Busulfan melphalan STRATEGIE THERAPEUTIQUE Inclure le patient dans le protocole Euro EWING, sauf pour PNET du SNC Tumeur localisée opérable - 6 VIDE n é o-adjuvant - chirurgie tumeur primitive (con s ervative s i po s s ible) ou radioth é rapie en ca s de tumeur non op é rable. - Chimioth é rapie adjuvante un cycle de VAI - Con s olidation en fonction de la r é pon s e hi s tologique - S i inferieur à 10% 7 VAC v s 7 VAI - S i s uperieur à 10% 7 VAI v s inten s ification (bu s ulfan ifo s phamide) Tumeur localisée inopérable ou opérée d’emblée S i in é valuable (op é r é e d ’ embl é e ou inop é rable) Volume initial < 200 ml 7 VAC v s 7 VAI Volume initial > 200 ml 7 VAI v s inten s ification Tumeur localisée nécessitant Rx précoce Exérèse incomplète R1 ou R2 Mauvaise réponse histologique Tumeurs métastatiques au poumon ou plevre VAI + radiothérapie vs chimiothérapie haute dose Tumeurs métastatique hors poumon et plevre absence d'étude randomisée.

Maladies trophoblastique REFERENCE Gercor Centre de réfrérence des maladies trophoblastiques A GENERALITES Epidémiologie Les maladies trophoblastiques représentent moins de 1 % des tumeurs gynécologiques soit 800/an en France dont 50 à 100 choriocarinomes. Ces tumeurs se caractérisent par un taux de curabilité élevé. La maladie trophoblastique survient en général au décours d'une grossesse molaire, parfois d'une grossesse normale ou extra-utérine voire d'une interruption thérapeutique de grossesse ou d'une fausse-couche spontanée. Le taux de survenue est de 1 pour 1200 grossesses aux U.S.A., 1 pour 120 en Asie du sud-est ou en Amérique du sud. Le risque est cinq fois plus élevé chez une femme de plus de 40 ans. Un antécédent de grossesse molaire augmente le risque de récidive. Anatomopathologie On distingue 4 entités distinctes : - la m ô le hydatiforme, - la m ô le inva s ive, - la tumeur trophobla s tique placentaire, - le choriocarcinome. La cytogénétique Les môles complètes sont 46 XX en majorité, rarement 46XY. Tous les "X" sont d'origine paternelle. Les môles partielles comportent du matériel paternel et maternel. Classification Le Charing-Cross hospital a établi un score pronostic : Facteur 0 1 2 6 Age <39 >39 Atcd obstétricaux mole avortement Grossesse normale Intervalle depuis la grossesse < 4 mois 4 à 6 mois 7 à 12 mois > 12 mois HCG <10000 UI/l <1000 UI/l 10 000 - 100 000 UI/l > 100 000 UI/l Groupe ABO O ou A B ou AB Taille de la plus grande tumeur < 3 cm 3 - 5 cm > 5 cm Sites métastatiques Aucun, poumon, vagin rate, rein Tube digestif, foie cerveau Nombre de métastases 0 1 à 3 4 à 8 > 8 Chimiothérapie antérieure 0 0 1 drogue 2 drogues ou + Si le score total est inférieur à 6, le risque vital est faible, de 6 à 9 intermédiaire et de plus de 9, élevé. La classification est peu utilisée : - Le stade I est limité à l'utérus - Le stade II représente les métastases vaginales ou pelviennes - Le stade III comporte les métastases pulmonaires. B DIAGNOSTIC Les éléments d'orientation sont : - Un saignement au 1er trimestre et utérus de volume plus important que ne le laisse présumer l'âge de la grossesse, l'absence de bruits foetaux, l'élévation notable du taux d'HCG. - Parfois, une hyperthyroïdie ou une rupture utérine en cas de môle invasive. - Le diagnostic peut être porté au stade métastatique. Les éléments de confirmation sont : - L'échographie et l'élévation du taux d'HCG. ( La chaîne alpha cross-réagit avec la LH et la TSH.) - L'élévation du taux de la chaîne béta HCG est caractéristique. A NOTER : Après évacuation d'une grossesse molaire, le taux d'HCG retrouve une valeur normale en 8 à 10 semaines. La persistance d'un taux élevé au-delà de ce délai signe la persistance de la maladie au plan local ou métastatique. Un taux > à 100.000 est un facteur prédictif de métastases (9 %). En cas de maladie métastatique, la détermination du taux de ß-HCG dans le liquide céphalo-rachidien est prédictif de métastases cérébrales. Un rapport avec le taux sanguin > 1/10 est synonyme de maladie métastatique cérébrale (même à imagerie normale). Au décours : Une contraception est obligatoire pendant toute la période de surveillance. Le choriocarcinome Le taux de survenue d'une maladie métastatique après une môle hydatiforme est de 4 %. Le choriocarcinome est une urgence médicale, la croissance tumorale est très rapide. Il existe un haut risque hémorragique et un risque d'insuffisance respiratoire aiguë. Le siège des métastases est le poumon dans 80 % des cas, le vagin dans 30 %, le pelvis dans 20 %, le cerveau dans 10 %, le foie dans 10 %. L'atteinte de la rate, du rein, du tube digestif est plus rare. METHODE THERAPEUTIQUE La déclaration des patientes au site lyonnais des maladies trophoblastiques est vivement conseillée. Cette déclaration amène un support médical dont la stratification pronostique, le traitement et le suivi médical. La chirurgie Le curetage utérin La chimiothérapie deux types de chimiothérapie sont utilisées les monochimiothérapies pour les tumeurs de bon pronostic - s oit m é thotrexate (MTX): 30 - 50 mg/m2 en IM / s emaine - s oit m é thotrexate : 1 mg/ k g en IM ou IV à J1, J3, J5 et J7 avec repri s e à J14 s ou s couvert d'acide folinique, 0,1 mg/ k g en IM ou IV à J2, J4, J6 et J8 - s oit actinomycine D (ACD): 1,25 mg/m2 en IV à J1 et J14. les polychimiothérapies pour les tumeurs de mauvais pronostic en première ligne EMA-CO ETOPO S IDE 100 mg/m ² J1-J2 ACTINOMYCINE 0,5 mg J1-J2 METHOTREXATE 100 mg IVD pui s 200 mg/m ² s ur 12 heure s J1 Acide folinique 15 mg IV/PO toute s le s 12 jeure s x 4 (H24) VINCRI S TINE 1 mg/m ² J8 ENDOXAN 600 mg/m ² J8 repri s e à J21 en rattrapage - BEPA (bléomycine, VP16, cisplatine, adriamycine) - VIP (VP16, ifosfamide, cisplatine) - l'intensification avec autogreffe (conditionnement à base de carboplatine, VP16, ifosfamide). STARTEGIE THERAPEUTIQUE 1. la mole hydatiforme Le premier temps est un curetage complet de l'utérus. Il doit être suivi de methotrexate si l'HCG reste anormale après 2 à 3 mois et poursuivi 6 semaines après la normalisation du marqueur. 2. la chimiothérapie du choriocarcinome L'axe directeur est d'évaluer et de suivre correctement une môle hydatiforme, d'utiliser la chimiothérapie et d'avoir recours à la chirurgie en cas de môle plus invasive et enfin d'adapter la chimiothérapie au score pronostic. En présence d'un faible risque, on utilise une monochimiothérapie : En présence d'un risque intermédiaire ou d'un haut risque, le schéma classique est EMA-CO Les chimiothérapies de sauvetage en cas d'échec sont BEPA VIP et intensification avec autogreffe 3. Le traitement des métastases cérébrales Celui-ci comprend une irradiation cérébrale de 30 Gy en 10 fractions. Cependant, une chimiothérapie permet d'obtenir un taux élevé de rémissions complètes. Cette dernière, éventuellement associée à un geste chirurgical, permet de sursseoir à l'irradiation. 4. Les métastases pulmonaires Elles peuvent être opérées, seulement en l'absence de normalisation de l'HCG. Les coordonnées sont : centre de référence des maladies trophoblastiques 61 quai Jules Courmont 69288 LYON cedex 02 Tel : 04 72 41 32 41 Fax : 04 72 41 39 01 Dr GOLFIER François e-mail : franç[email protected] ARC : Mme Touria Hajri e-mail : [email protected]

REFERENCES - Recommandations de l’association Européenne de Soins Palliatifs PHYSIOLOGIE DE LA DOULEUR SEMIOLOGIE DE LA DOULEUR Urgences Description d’une douleur Etiologie en fonction de la localisation Céphalées brutale - Examen neurologique anormal : IRM - Fièvre : PL +++ comme tout trouble neuro fébrile ; abcès intra cérébrale, méningo encéphalite - Brutale intense isolée sans antécédant : TDM SPC en urgence ; éliminer hémorragie méningée, epistaxis méningée ; possibles signes méningés. Risque rupture anévrisme - - HTIC : hémorragie cérébrale, méningée, processus expansif. Matinale céphalée continue, vomissements en jet, calmant la douleur, examen neuro anormal Céphalées chroniques - Post traumatiques : hématome sous dural, extra dural, hémorragie méningée, syndrome post trauma-cranien - Migraines - Au moins 5 crises - De 4 à 72 heures - Avec deux signes parmi - Pulsatile, hémicranienne - Douleur modérée à sévère, aggravée par l’effort - Avec soit :! - Nausées vomissements - Phonophobie ou photophobie - Pas de signe en faveur autre origine - Migraines avec aura - Pendant au moins 4 minutes, précédant la crise - Migraine ophtalmique : scotomes scintillants, ligne brisée - Migraine accompagnée - Paresthésies béri buccale, main, plus rarement parésie, aphasie - Migraine basilaire ; cécité transitoire - Ophtalmoplégie : attention anévrisme III - Tache d’huile, déficit visuel - Algie vasculaire de la face : homme jeune, intense, unilatérale, irradiant vers le front et la tempe, vers la joue et la lèvre supérieure, péri oculaire. Début brutal, arret brutal de 15 mn à 3 heures, 1 à 7 crises par jour, saisonnière. Signes végétatifs associésassociés : injection conjonctivales, larmoement, congestion nasale, sudation, claude Bernard Horner - Céphalées de tension : plus de 15 jours par mois, en casque (bilatérale), frontale, occipitale ou cervicales, ne limite pas les activités quotidiennes, absence de phono, photophobie, nausées ou vomissements. - Névralgies du trijumeau : nerf facial - Névralgie d’Arnold, - Névralgie du glosso-pharyngien : bas de la langue, amygdale, pharynx postérieur, oreille (envahissement cervicale) - Maladie de Horton - Céphalées des spécialistes : SADAM arthrite tempotro-mandibulaire, sinusite, douleurs dentaires Rachialgies Douleur thoracique Eliminer IDM, péricardite, embolie pulmonaire et dissection aortique Rappacher les douleurs épigastriques aux douleurs thoraciques (IDM inférieur, péricardite) Douleur abdominale Douleur pelvienne Douleur d’un membre Projetée : IDM Vasculaire Nerveuses Osseuses Tissus mous

TRAITEMENT ANTALGIQUES Palier I Palier II Palier III Molecules Acupan Antidépresseurs Actifs sur les fond douloureux permanents. tricycliques mixtes sérotoninergiques et adrénergiques (LAROXYL, TOFRANIL) ou noradrénergiques (PERTOFRAN). effet retardé mais inférieur à l’effet antidépresseur. LAROXYL (AMM) : débuter avec doses faibles 10 à 25 mg le soir. Augmenter les doses progressivement éventuellement jusqu’à 150 mg. Sédatif, intéressant chez les patients anxieux Si mal toléré, ISRS, mais moins bien étudié. Antiépileptiques Composante fulgurante TEGRETOL, carbazépine, Débuter à 200 mg/j augmenter progressivement jusqu’à dose efficace, max1000 mg/j. surveiller numération ; ESI somnolence et trouble de l’équilibre. RIVOTRIL, clonazépam. Atteindre sur une semaine V-V-(X ou XX), ou ¼- ¼ - ½ (ou 1) cp (1 cp = 20 gouttes = 2 mg). Très sédatif. Augmenter si nécessaire maximum 5 cp/jour. NEURONTIN. (hors AMM) Semble efficace sur les différentes composantes (brûlures, décharges, dysesthésie, allodynies). Débuter à 300 mg et augmenter progressivement. Doses maximales autour de 1800 à 2400 Possible jusqu’à 3600 mg mais risque de somnolence. Bien toléré et efficace si introduit progressivement Pour tous diminution progressive car risque effet rebond Ketalar Morphine - Morphine orale SOPHIDONE LP (4/8/16/24) OXYCONTIN LP (10 mg,20 mg ,40 mg , 80 mg) MORPHINE DUROGESIC Skenan OXYCONTIN LP 1mg OXY équivalent 1.5 mg morphine SOPHIDONE LP 1 mg SOP équivalent à 4 mg morphine Morphine Posologie initiale : 1 mg/kg/j soit 60 mg en deux prises au départ. Sujet âgé et ins rénal débuter à 20 ou 30 mg/j. Paliers de 30 à 50 % PCA morphine-ketalar 30 mg de morphine 1 mg de droleptan 15 mg de ketalar Naloxone en cas de surdosage morphinique : corriger hypoxie O2 au masque NALOXONE une ampoule (0.4 mg) dans 10 ml, injecter ml/ml entretien 5 amp (2 mg) dans 500 cc G5% débit en fonction de la réponse clinique Paracétamol Propofan Paracétamol 400mg, dextropropoxifène 27 mg, caféine 30 mg. Posologie 2 à 4 cp par jour maximum 6 par jour Tramadol Le tramadol a une action opioïde niveau II, noradrénergique et sérotoninergique IV 100 mg dose d’attaque puis bolus 50mg à 100 mg. max 250 la première heure et 600 mg/jour per os : LP 100, 150 ou 200 interdoses 50 mg max 400 mg/jour Procédures Pompe à morphine PCA MORPHINE - Associer Ketalar et droleptan pour diminuer les morphiniques o Dans 30 ml morphine 30mg, ketalar 30 mg et droleptan 1.5 mg Rotation des opioïdes Tableau des correspondances Morphine po 60 mg Morphine sc 30 mg Morphine iv 20 mg DUROGESIC 25 µg OXYCONTIN LP 30 mg (½ dose morphine orale) SOPHIDONE LP 15 mg (1/4 dose morphine orale) STRATEGIES THERAPEUTIQUES Cancer du sein « en cuirasse » ou CUPITCH syndrome. § Douleurs et démangeaisons liées à une évolution locale : corticoïdes à 0.50 ou 1 mg/kg/j en cas d’échec les AINS sont utilisés. Colique : arrêt des laxatifs irritants, des gastrokinetiques (primpéran, motilium) antispasmodiques de référence BUSCOPAN Nbutylhyoscine AMM mais non commercialisé. Douleurs abdominales sourdes (tumeur, distension abdominale, distension capsule hépatique répondent bien aux morphiniques Nausées vomissements HALDOL 1.5 mg/j ou PRIMPERAN 60 mg/j scopolamine (un patch tous les trois jours ou une ampoule (20 mg, à renouveler si nécessaire, effet vagolytique et anti sécrétoire) Compressions abdomino pelviennes Les symptomatologies liées à une compression tumorale, au niveau abdominopelvienne (troubles du transit, de la diurèse, fonction rénale, œdèmes membres inférieurs, etc peuvent parfois être corrigés par une corticothérapie : dose de charge 1 à 4 mg/kg, puis rechercher plus petite dose efficace. Myalgies Hépatalgies dans les cancer primitifs ou secondaires du foie Corticoïdes 0.5 à 2 mg/kg /j d’équivalent prednisolone Métastases osseuses § Sont souvent résistantes à la morphine § L’irradiation est le plus efficace. § Ensuite les AINS § en cas de contre indication, proposer corticoïdes à 1 mg/kg/j. En parentérale, SOLUMEDROL 2 0 3 mg/kg/j (soit 120 à 180 mg en une ou deux fois par jour. § BIPHOSPHONATES, AREDIA 90mg ZOMETA 4 mg IV en traitement étiologique Neuropathies par compression. § Il est possible de faire un test thérapeutique avec 2 à 10 mg/kg/j équivalent prednisolone pour une durée limitée à dix jours. § Associer +++ autres antalgiques et co antalgiques.

version définitive sur WIKIPEDIA ADENOCARCINOME DE L ENDOMETRE REFERENCE GERCOR Endometre ONCOMIP Référentiel gynécologie EPIDEMIOLOGIE L'incidence en France est de 13,9/100 000 habitants. ANATOMOPATHOLOGIE Les carcinomes de l'endomètre sont de plusieurs types :<ul style="margin-left: 30px;">[*]l'adénocarcinome endométrioïde est le plus fréquent (75 à 80 % des cas) ; [*]le carcinome mixte 10% ; [*]l'adénocarcinome séreux moins de 10 %, de mauvais pronostic, se traite comme un carcinome de l'ovaire ; [*]l'adénocarcinome à cellules claires 4 %, de mauvais pronostic (grade III) [*]l'adénocarcinome mucineux représente 1 % ; [*]le carcinome indifférentié, de mauvais pronostic; [*]le carcinome épidermoïde représente moins de 1 %. CLASSIFICATION Classification FIGO 1988 Stade I : Tumeur limitée au corps utérin IA tumeur limit é e à l'endom è tre IB envahi s s ement < 50 % du myom è tre IC envahi s s ement > 50 % du myom è tre Stade II : Tumeur envahissant le col utérin mais ne dépassant pas les limites de l'utérus IIA envahi s s ement de s glande s endocervicale s uniquement IIB envahi s s ement du s troma cervical Stade III : Envahissement loco-régional IIIA envahi s s ement de la s é reu s e et/ou de s annexe s et/ou cytologie po s itive dan s l'a s cite ou dan s le lavage p é riton é al IIIB envahi s s ement vaginal IIIC ad é nopathie m é ta s tatique pelvienne et/ou para-aortique Stade IVA : Tumeur envahissant la muqueuse vésicale et/ou la muqueuse intestinale Stade IVB : Métastases à distance, y compris les adénopathies inguinales et/ou intra-abdominales Grade histopronostic Grade I Grade II Grade III PRONOSTIC Les Facteurs pronostiques sont le Stade FIGO ; l'infiltration du myomètre ; le grade histologique ; le type histologique (cellules claires et séreux sont de moins bon pronostic). La survie à 5 ans est de : 88 à 92% dans les stades I 69 à 86% dans les stades II 6 à 42% dans les stades III <5% dans les stades IV. DIAGNOSTIC MODALITÉS THÉRAPEUTIQUES Chimiothérapie Les molécules actives sont l'adriamycine, les sels de platine, la cyclofosfamide, le paclitaxel. la chimiothérapie adjuvante n'est pas un standard La chimiothérapie métastatique apporte un bénéfice en terme de survie globale Superiorité de la bithérapie Un essai du GOG a montré que cisplatine plus adriamycine était supérieur à l'adriamycine seule, avec un taux de réponses tumorales de 45% contre 27%. Etudes en cours EORTC : compare RTE et RCC en adjuvant dans les tumeurs de mauvais pronostic.Hormonothérapie L'hormonothérapie, progestérone (hydroxyprogestérone, médroxyprogestérone, mégestrol), est active. Chirurgie La chirurgie curative du cancer de l'endomètre comporte : Hystérectomie totale non conservatrice Prélèvements ganglionnaires iliaques bilatéraux (ou lymphadenectomie iliaque bilatérale Radiothérapie La radiothérapie des carcinomes de l'endometre comprend : Radiothérapie externe pelvienne (accélérateur linéaire > 10 MV) de 45 Gy en 5 semaines curiethérapie vaginale à bas débit de dose, 20 Gy en association avec la radiothérapie externe. D STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE Les formes à risque faible (atteinte du myometre < 50% et grade 1 ou 2) - hy s t é rectomie totale non con s ervatrice - pa s de traitement adjuvant. Tumeurs limitée a l'utérus (hors bon pronostic - hy s t é rectomie totale non con s ervatrice avec lymphadenectomie pelvienne - curieth é rapie vaginale po s t-op é ratoire à ba s d é bit de do s e, 50 Gy. Tumeurs localement étendues, stades IIIA, B et C, IVA - hy s t é rectomie totale non con s ervatrice, omentectomie et pr é l è vement s ganglionnaire s iliaque s bilat é raux - irradiation externe pelvienne po s t-op é ratoire - en ca s d'exten s ion au col ut é rin et/ou vaginale : une curieth é rapie vaginale à ba s d é bit de do s e de 20 Gy. La chimioth é rapie adjuvante entre la chirurgie et la radioth é rapie e s t à l' é tude ( é pirubicine - ci s platine ou paclitaxel - ci s platine) dan s le s forme s s tade IIIC, IVA, ain s i que le s type s hi s tologique s s é reux ou à cellule s claire s . Formes non opérables d'emblée La radiothérapie externe de et une curiethérapie utéro-vaginale à bas débit de dose de 20 Gy est réservée aux formes non opérables d'emblée pour des raisons liées au terrain ou en cas de refus de toute chirurgie par la malade. Carcinomes de d'endomètre métastatique - Cisplatine - adriamycine en première ligne - Paclitaxel - carboplatine en seconde ligne - L'hormonothérapie (progestérone haute dose) donne 15 à 30 % de réponse et peut être proposée aux femmes âgées ou dans les cancers d'évolution lente.

Tumeurs de l'ovaire borderline et germinales REFERENCE FNCLCC Tumeurs épithéliales de l'ovaire MODIF TUMEURS BORDERLINE tumeur limitée aux ovaires (STADE I) Chirurgie Procédure identique aux tumeurs épithéliales ; staging chirurgical complet Option : chirurgie conservatrice si désir de grossesse. Chimiothérapie Non validée Tumeurs évoluées (STADES II, III, IV pleuraux) Chirurgie Procédure identique aux tumeurs épithéliales ; staging chirurgical complet Anatomopathologie +++: recherche d'implants invasifs (principal facteur pronostique). Chimiothérapie Pas de protocole standard validé Par analogie avec les tumeurs épithéliales, chimiothérapie à base de platine, 6 cures, SI IMPLANTS INVASIFS. Rechutes Si intervalle libre long résection chirurgicale complète et pas de traitement complémentaire Si intervalle libre court résection chirurgicale suivi d'une chimiothérapie à base de platine. Tumeurs rares de l'ovaire Tumeurs germinales, tumeurs des cordons sexuels et du stroma (granulosa, Sertoli-Leydig, ...) Prise en charge selon le protocole national "Tumeurs rares" GINECO-GERCOR. Inclusion recommandée (site internet)

Transféré sur WIKIPEDIA Tumeurs épithéliales de l'ovaire EPIDEMIOLOGIE Le cancer de l'ovaire est la 5ème cause de décès par cancer chez la femme et premier des cancers gynécologiques. Incidence L'incidence est de 10,8/100000 femmes soit 4000 nouveaux cas par an et 3000 décès. L'âge moyen est de 60 ans. Facteurs de risque 5 à 10% des cas sont familiaux (cancer de l'ovaire isolé, cancers du sein et de l'ovaire, syndrome de Lynch de type II…). Risque génétique : BRCA1 (chromosome 17q21) associant cancer du sein et cancer de l'ovaire. ANATOMOPATHOLOGIE Classification histopathiologique (OMS) Cystadénocarcinome séreux (42%) Carcinome endométrioïde (15%) Cystadénocarcinome mucineux (12%), de mauvais pronostic Carcinome à cellules claires (6%), de mauvais pronostic Carcinome indifférencié Tumeur mixte épithéliale lésions non épithéliales Tumeur de Brenner Tumeurs germinales Tumeur des cordons sexuels (HCG) Tumeur de Krukenberg Tumeur non classée Les lésions de Krukenberg sont des métastases ovarienne d'un adénocarcinome d'une autre origine (estomac, sein) le carcinome séreux du péritoine se traite comme un carcinome épithélial de l'ovaire Grade histopathologique le grade à un intérêt pronostic et thérapeutique principalement pour les tumeurs de stade I ou II Grade I : différentié Grade II : moyennement différentié Grade III : indifférentié Stadification (FIGO/AJCC 1987) Stade I :tumeur limitée aux ovaires IA Atteinte d'un seul ovaire, capsule intacte; pas de végétation externe ni d'ascite IB Atteinte des 2 ovaires, capsules intactes; pas de végétation externe ni d'ascite IC Tumeur IA ou IB avec rupture capsulaire ou végétation externe ou ascite ou liquide de lavage péritonéal contenant des cellules néoplasiques Stade II : tumeur ovarienne étendue aux autres organes du petit bassin IIA Extension à l'utérus et/ou aux trompe(s) IIB Extension aux autres organes du petit bassin IIC Tumeur IIA ou IIB avec végétations externes ou ascite ou liquide de lavage péritonéal contenant des cellules néoplasiques Stade III : tumeur ovarienne étendue au péritoine extra pelvien et/ou atteignant les ganglions rétropéritonéaux ou inguinaux (métastases régionales) IIIA Extension microscopique au péritoine abdominal IIIB Localisation(s) péritonéale(s) macroscopique(s) de taille < 2 cm de diamètre ; ganglions négatifs IIIC Localisation(s) péritonéale(s) de taille > 2 cm de diamètre et/ou atteinte d'un ganglion rétro péritonéal ou inguinal Stade IV : métastases à distance. Un examen cytologique en cas d'épanchement pleural est obligatoire. PRONOSTIC Au diagnostic, les facteurs de bon pronostic sont (ESMO) - s tade TNM - tumeur de petite taille (avant et apr è s chirurgie) - Jeune â ge - Bon é tat g é n é ral - Tumeur autre que mucineu s e ou à cellule s claire s - Tumeur bien diff é renci é e - Ab s ence d'a s cite en cours de prise en charge : - L'absence de normalisation du CA125 après 3 cycles est un facteur de mauvais pronostic - une récidive moins de sic mois après une chimiothérapie a base de platine est de mauvais pronostic survie médiane inferieure à un an conre plus de trois ans si récidive tardive. le pronostic des cancers de l'ovaire reste médiocre malgré les progrès thérapeutiques récent. Le diagnostic tardif de ces lésions, à un stade avancé est la principale cause de ce mauvais pronostic. tou stade confondu la survie à 5 ans est inferieure à 40 % La survie à 5 ans est de : IA grade 1 >90% IA ex grade 1 80% IB 75% IC 70% IIA 60% IIB/C 55% III sans résidu tumoral 40% III avec résidu tumoral 20% IV <10% B DIAGNOSTIC Bilan loco-r é gional : s canner (ou IRM) abdomino-pelvien avec é ventuelle biop s ie, di s cuter coelio s copie d ’ é valuation avec biop s ie, Bilan d ’ exten s ion à di s tance : imagerie thoracique, ponction pleurale s i é panchement Biologique : Ca 125 pla s matique, bilan nutritionnel s i s tade avanc é Chirurgical : de s cription compl è te de s l é s ion s intra-abdominale s C LES METHODES THERAPEUTIQUES La chirurgie la chirurgie est un temps essentiel de la prise e charge des tumeurs épithéliales de l'ovaire. Chez les patientes non métastatiques l'objectif est une cytoréduction maximale. En situation métastatiques il semble y avoir un avantage a une cytoréduction. Les patientes, jenues en bon état général avec des localisation métastatiques peu volumineuses (métastases hépatiques unique, épanchement péritonéales) doivent bénéficier d'une chirurgie (ESMO 2005) qualité de la chirurgie on qualifie la chirurgie de compl è te lor s que le r é s idu s tumoral po s t op é ratoire e s t nul optimal quand le r é s idu s tumoral e s t inferieur à 1 cm s uboptimal quand le r é s udi s u e s t s uperieur à un cm palliative quand aucun ge s te d' é x é r è s e ne peut etre r é ali s é . La laparotomie initiale Temp s e s s entiel du traitement, la laparotomie comporte un premier temp s d'exploration de la cavoit é p é riton é al, de prem è vement pui s d' é x é r è s e. la FIGO a é duit é de s guideline s concernant la chirurie de te s tumeur s é pith é li s ale s de l'ovaire. - Inci s ion m é diane. - Cytologie p é riton é ale: - Pr é l è vement du liquide d'a s cite pour analy s e cytologique - En l'ab s ence d'a s cite, irrigation de la cavit é p é riton é ale et analy s e cytologique du liquide recueilli. - Exploration d é taill é e de la cavit é p é riton é ale et de s cription de s l é s ion s - Le compte-rendu op é ratoire devra comporter : - ovaire s : taille tumorale, c ô t é , a s pect en s urface, a s pect de l'ovaire controlat é ral - de s cription du pelvi s : ut é ru s , p é ritoine pelvien, cul de s ac de Dougla s , charni è re recto s igmo ï dienne - de s cription de s s tructure s dige s tive s : gr ê le, cadre colique, appendice, é piploon - de s cription du foie, de s coupole s diaphragmatique s , de l'en s emble du p é ritoine - de s cription de tout organe envahi - locali s ation et taille d' é ventuel s nodule s de carcino s e. - Exploration du r é trop é ritoine - Hy s t é ro- s alpingo-ovariectomie bilat é rale et omentectomie en notant le s caract é ri s tique s macro s copique s de la tumeur : adh é rence s , v é g é tation s etc … - Cytor é duction la plu s compl è te po s s ible en é vitant d' ê tre mutilant (r é s ection trop é tendue du gr ê le, s tomie d é finitive … ). Objectif : pa s de r é s idu tumoral - En l'ab s ence de tumeur macro s copique dan s le p é ritoine, biop s ie s de s goutti è re s pari é tocolique s , exploration et biop s ie s de s coupole s diaphragmatique s , lavage p é riton é al. - Ex é r è s e de s ad é nopathie s s u s pecte s pelvienne s et r é trop é riton é ale s dan s le s s tade s pr é coce s (pour s taging complet) ou lor s qu'une ex é r è s e macro s copiquement compl è te de s l é s ion s e s t envi s ag é e. En l'ab s ence d'anomalie, l'ex é r è s e peut ê tre remplac é e par de s imple s biop s ie s . L'intervention de cytoréduction précoce (ou chirurgie d'intervalle) Ce type d'intervention est nécessaire pour des patientes atteintes d'un stade avancé chez lesquelles une intervention initiale "optimale" (laissant une maladie résiduelle) n'a pas été possible. Objectif: éliminer toute maladie résiduelle macroscopique, si nécessaire à l'aide de résection(s) digestive(s). L'intervention d'évaluation (ou second look) Elle est destinée à établir la réponse à une chimiothérapie initiale, et à préparer éventuellement un traitement intrapéritonéal de consolidation. Cette intervention, dont l'impact sur la survie est discutable, ne peut être systématique. La chimiothérapie dans le cancer de l'ovaire on parle de chimiothérapie de première ligne ou de seconde ligne. la chimiothérapie de première ligne la chimiothérapie de première ligne correspond à une chimioth é rapie adjuvante apr è s chirurgie compl è te d'une tumeur é pith é liale de l'ovaire locali s é e. à a une premi è re ligne de chimioth é rapie pour une tumeur locali s é e ( s tade I à III) non op é rable ou non extirpable. Une chirurgie d'intervalle s peut ê tre propo s é e apr è s troi s cure s chez certaine s patiente s . une premi è re ligne de chimioth é rapie chez le s patiente s m é ta s tatique s pr é c é d é e s ou non d'une chirurgie. sels de platine Il existe un gain en survie globale si l'on utilise un sel de platine dans la chimiothérapie de première ligne (AOCTG 1998) le cisplatine et le carboplatine ont une efficacité équivalente avec des profils de toxicité différent la dose densité du platine doit être supérieur à 25 mg/m²/sem. taxanes l'impact du paclitaxel en première ligne reste incertain. les études du GOG [Muggia JCO 2000] et de l'EORTC sont en faveur du paclitaxel, l'étude ICON3 [iCON Lancet 2003] ne retrouve pas cet avantage. l'essai du SCOTROC montre une efficacité équivalente entre le docétaxel -carboplatine et paclitaxel-carboplatine. anthracycline les résultats sont toujours controversés. Il n'y pas pas d'avantage retrouvé à ajouter une anthracycline à un protocole comprenant un taxane et un sel de platine. Chimiothérapie intra péritonéale la chimiothérapie de consolidation la chimiothérapie de deuxième ligne correspond a une s econde ligne de chimioth é rapie chez une patiente en progre s s ion en cour s de premi è re ligne de chimioth é rapie a une repri s e de chimioth é rapie dan s le cadre d'une r é cidive apr è s un traitement initial à vi s é e curatif comprenant une chimioth é rapie de premi è re ligne. Chimiothérapies en situation de rechute Rechute plus de 6 mois après la dernière administration de platine : reprise d'un protocole à base de platine la patiente est considérée comme platine-sensible. il y a un avantage en survie a reprendre une chimiothérapie à base de platine protocoles de chimiothérapie TAXOL CARBOPLATINE Paclitaxel (175mg/m² sur 3h ) suivi de Carboplatine (AUC=6 à 7,5) à J1 Reprise à J21 EPIRUBICINE CISPLATINE Cisplatine 75 mg/m² à J1 Epirubicine 60 mg/m² à J3) carboplatine-cyclophosfamide ou carboplatine seul : sujet àgé paclitaxel carboplatine Caelyx (30 mg/m²) et carboplatine (AUC 5) Topotécan (Hycamtin®) Doxorubicine lyposomale pégylée (Caelyx®) 5FU Gemcitabine (compassionnel) (Gemzar®) Altrétamine (Hexastat®) STRATEGIE THERAPEUTIQUE Les stades limités (I et II) Chirurgie Laparotomie initiale (cf ci-de s s u s ) Chirurgie con s ervatrice à di s cuter chez une jeune femme d é s ireu s e de maternit é Importance de l'exploration compl è te de toute la cavit é p é riton é ale et de biop s ie s multiple s y compri s ganglionnaire s (15% de m é ta s ta s e s ganglionnaire s dan s le s s tade s I). Chimiothérapie adjuvante S tade s IA Grade I: pa s de chimioth é rapie adjuvante s eulement s i s taging chirurgical complet (en particulier curage ganglionnaire). S tade s IB, IC, IIA, IIB, IIC : 6 cycle s d'une polychimioth é rapie à ba s e de s el de platine, a s s oci é à un taxane ou à une anthracycline : PE3 ou Carboplatine-Taxol. Les stades III Chirurgie première chirugie complète 6 cures de chimiothérapie adjuvante Chirurgie incomplète 3 cures de chimiothérapie adjuvante chirurgie d'intervalle 3 cures complémantaires Chirurgie : cf ci-dessus Objectif : résidu tumoral nul sans chirurgie délabrante Lymphadénectomie seulement si on estime qu'une exérèse optimale est possible (résidu <1cm). 2. Chimiothérapie de première ligne: En cas d'exérèse initiale optimale (résidu nul). - 6 cycles d'une polychimiothérapie ou essai thérapeutique. En cas d'exérèse incomplète (résidu macroscopique ou > 1cm) : - 3 cycles de chimiothérapie ou essai thérapeutique - intervention de cytoréduction précoce ; description des lésions résiduelles éventuelles - 3 nouveaux cycles de la même chimiothérapie, seul ou en association avec une chimiothérapie intrapéritonéale. 3. Chimiothérapie intrapéritonéale Deux essais randomisés ayant montré une augmentation de la survie avec l'administration précoce de chimiothérapie intrapéritonéale, un cathéter intrapéritonéal peut être mis en place lors de l'intervention de cytoréduction précoce lorsqu'il n'existe plus de résidu macroscopique (réponse complète clinique ou résection complète du résidu tumoral). 4. Traitement de la rechute Augmentation isolée du CA125 (asymptomatique, imagerie normale) Pas de traitement ou Tamoxifène 20 à 60 mg/j. Progression ganglionnaire périphérique isolée et unique : exérèse chirurgicale ± radiothérapie puis surveillance. Progression clinique et radiologique six mois ou plus après l'administration de dérivé de platine : - Chimiothérapie comportant un sel de platine Progression clinique et radiologique moins de 6 mois après l'administration de dérivé de platine : Pas de standard : - Topotécan (Hycamtin®) - Doxorubicine liposomale pegylée (Caelyx®) - Folfiri (compassionnel) - LV5FU2 - Gemcitabine compassionnel (Gemzar®) - Altrétamine (Hexastat SURVEILLANCE le dosage du Ca125 est pertinent pour surveiller la révolution d'un cancer de l'ovaire (ESMO 2005). Une TDM est indiquée en cas d'élévation du Ca125. REFERENCES GERCOR ONCOMIP SOR 2003

CANCERS BRONCHO PULMONAIRES A GENERALITES Epidémiologie En France Incidence : 25 000 nouveaux cas par an en France Sex ratio :4 hommes pour une femme. Les cancers bronchiques représentent la 1ère cause de mortalité par cancer dans les pays industrialisés; ils sont responsables de 16% des décès liés à un cancer. Prévention Le tabac est responsable de plus de 80% des cancers bronchiques. Même un tabagisme passif multiplie le risque par 1,35. Une cause professionnelle peut être attribuée à 10 ou 15% des cancers bronchiques ; l'exposition à l'amiante est celle la plus souvent reconnue. Dépistage Une étude réalisée sur plus de 30.000 personnes à risque de cancer du poumon (age médian 60 ans avec un tabagisme moyen de 30 PA). les patients bénéficiaient d'un TDM thoracique annuel entre 1993 et 2005. 1.3% des scanners initiaux ont permis de diagnostiquer un cancer, 0.3 % des scanner suivants. la survie à dix ans de la population chez qui un cancer à été diagnostiquée était de 80 % (IC 95% : 74 à 85%). [Henschke N Eng J Med 2006] Il n'y a pas à l'heure actuelle de dépistage systématique du cancer du poumon. Anatomopathologie On distingue deux types principaux de cancers bronchiques : - les carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC) comptent pour 80 à 90% des cancers bronchiques (Leur incidence est en hausse, notamment chez les femmes); Ils subdivisés en trois sous-types principaux : - le s ad é nocarcinome s - le s carcinome s é pidermo ï de s - le s carcinome s indiff é renci é s à grande s cellule s (avec parfoi s une diff é renciation neuro-endocrine). - les carcinomes bronchiques à petites cellules (CBPC). Ils comptent pour 10 à 20 % (Leur incidence est en baisse). Classification La classification TNM s'applique à tous les types histopathologiques de cancers bronchiques. Mise à jour en 1997, elle est fondée sur le pronostic, plus précisément sur la survie globale. T (tumour) T0 absence de tumeur Tis carcinome in situ T1 tumeur de moins de 3 cm, entourée de poumon ou de plèvre, sans envahissement proximal de la bronche souche T2 tumeur de plus de 3 cm, ou tumeur qui atteint la plèvre viscérale ou la bronche souche, tout en restant distante de plus de 2cm de la carène, ou atélectasie étendue à la région hilaire mais non à tout le poumon T3 tumeur qui envahit la paroi thoracique (y compris le sommet), le diaphragme, la plèvre médiastinale ou le péricarde, ou tumeur proche (< 2 cm) de la carène (sans l'envahir); T4 tumeur qui envahit le médiastin, la carène, les gros vaisseaux, le cœur, l'œsophage ou la trachée, le corps vertébral, d'un épanchement pleural positif, atteinte péricardique, ou d'un nodule satellite dans le même lobe pulmonaire N (node) N0 absence de métastase aux ganglions régionaux N1 péri-bronchiques ou hilaires homolatéraux N2 métastases aux ganglions médiastinaux homolatéraux ou sous-carénaires N3 métastases aux ganglions médiastinaux ou hilaires controlatéraux, ou aux ganglions sus-claviculaires M (metastasis) M0 absence de métastase à distance M1 présence de métastase à distance (y compris un nodule satellite dans un lobe pulmonaire non envahi par la tumeur primitive) Définis en fonction du TNM, les stades sont fondés sur des critères pronostiques mais restent imparfaits en raison de l'hétérogénéité au sein d'un même stade. PRONOSTIC CBNPC Stade I fréquence 25 % IA : T1N0M0 survie à 5 ans : 60 % IB : T2N0M0 38 % Stade II10 % IIA : T1N1M0 34 % IIB : T2N1M0, T3N0M0 23 % Stade III 35 % IIIA : T3N1M0, T1-3N2M0 10 % IIIB : T4N0-2M0, T1-4N3M0 5% Stade IV 30% (médiane de survie : 8-10 mois) B DIAGNOSTIC CBNPC Le bilan de la tumeur primitive et des aires ganglionnaires repose sur le scanner thoracique. Quand une intervention chirurgicale est envisageable, il est recommandé que tout ganglion médiastinal supérieur à 1cm pouvant modifier la procédure thérapeutique soit biopsié. La méthode adéquate, médiastinoscopie, thoracoscopie ou biopsie transbronchique, voire thoracotomie dépend du siège des ganglions. En cas de doute sur une extension médiastinale controlatérale et/ou métastatique, la réalisation d'une tomographie à émission de positons (TEP) contribue à réduire le nombre de thoracotomies inutiles. Tout épanchement pleural accessible doit être prélevé pour analyse cytologique. Le bilan d'extension à distance comprend systématiquement un scanner du foie et des surrénales, une imagerie cérébrale et une scintigraphie osseuse. La réalisation d'un Pet Scan semble être une procédure de choix en cas de doute pour éliminer une extension métastatique. METHODES THERAPEUTIQUES 1. La chirurgie Selon le siège de la tumeur et son extension, le chirurgien réalise une lobectomie, une bilobectomie ou une pneumonectomie. Un curage médiastinal homolatéral y est associé, même si son étendue est controversée. Chez des patients d'une opérabilité limite, une segmentectomie, voire une résection atypique ("wedge resection") peuvent être discutées (avec des résultats inférieurs aux procédures classiques). La mortalité post-opératoire immédiate tend à diminuer. L'envahissement du médiastin par la tumeur (T4 / IIIB) est une contre indication a la chirurgie première (sauf exception et chirurgie lourde La présence de ganglions controlatéraux hilaire ou médistinaux est une contre indication à la chirurgie (N3 / IIIB) 2. La radiothérapie Une radiothérapie exclusive à visée curative ne devrait pas délivrer moins de 60 Gy dans la tumeur primitive, ses extensions et les aires ganglionnaires hilaires et médiastinales homolatérales. Le volume cible comprend pour 40 à 45 Gy les deux creux sus-claviculaires en cas de tumeur supérieure. A titre adjuvant la radiothérapie délivre 45 Gy dans le médiastin. La radiothérapie conformationnelle permet de réduire l'incidence des effets secondaires tardifs, et d'augmenter la dose au volume tumoral jusqu'à 65-70 Gy. Le bénéfice d'une augmentation de dose est à l'étude. L'irradiation avec modulation d'intensité (IMRT) et les techniques d'irradiation avec assouvissement aux mouvements respiratoires (Gatins) sont en évaluation et devraient permettre de réduire la toxicité. L'effet anti-tumoral de l'intensité de dose n'est pas prouvé. La chimiothérapie Les médicaments considérés comme actifs dans les cancers non à petites cellules sont le cisplatine et le carboplatine, l'ifosfamide, la mitomycine C, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la gemcitabine et le permetrexed. La référence reste une association de deux médicaments, rarement trois, avec en principe un platine. De plus les thérapies ciblées, en particulier les inhibiteurs des récepteurs à l'EGF, entrent dans l'arsenal thérapeutique (geftinib IRESSA, erlotinib TARCEVA, cetuximab). bévacuzimab : dans une série de patients très sélectionnés (CNCP non épidermoides, pas de risque hémorragiques PS 0 ou 1, absence de métastases cérébrales ) chez des patients IIIB ou IV la survie globale et sans progression est améliorée de 2 mois avec néanmoins un risque hémorragique non négligeable. [sANDLER N eng J Med 2006] STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES Stades I, II et IIIA (N1) L'exérèse chirurgicale est le traitement de choix. Cependant, moins de 50% des patients sont opérables du point de vue de leur état général. Chez les patients atteints à un stade I ou II non opérables, le traitement de référence est la radiothérapie. Néanmoins les associations chimio-radiothérapiques surtout concomitantes sont toujours plus efficaces que la radiothérapie seule. Dans les formes opérables même localement évoluées, la chimiothérapie néo adjuvante n'a pas formellement démontré son efficacité. La radiothérapie adjuvante, post-opératoire, n'est pas un standard. Si la résection chirurgicale est incomplète, elle parait légitime dans le but de diminuer le risque de progression locale. En cas de résection complète, les données de la littérature sont contradictoires: la radiothérapie est inutile voire délétère pour certains, et efficace en terme de contrôle local pour le pN2 pour les autres. A l'opposé, la chimiothérapie adjuvante doit être considérée comme un standard thérapeutique dans les stades IB (T2N0) avec un gain absolu en survie de 10 à 15% pour les stades IB et II. Sont validés : 4 cycles de CDDP-vinorelbine-, 4 cycles de paclitaxel-carboplatine, voire toute chimiothérapie comportant entre 240-300 mg/m2 de platine. L'UFT pendant 2 ans n'a été validé que dans des études asiatiques n'incluant que des stades IB. 2. Stade IIIA (N2) et certains T4N0 potentiellement résécables et opérables : La chirurgie doit être systématiquement discutée, parfois après traitement d'induction de chimiothérapie. Sont considérées comme non résécables après éventuellement médiastinoscopie : - atteinte N2 sous aortique - atteinte N2 droite Bulky - atteinte N3 - épanchement pleural positif Les patients opérés reçoivent le plus souvent une radiothérapie post opératoire, parfois sensibilisée par une chimiothérapie concomitante selon les données anatomopathologiques (en particulier pour les résections R1 ou R2). En l'absence de chimiothérapie néoadjuvante, une chimiothérapie adjuvante semble indiquée. 3. Stade III non extirpable et stade I-II non opérable (après vérification du statut non métastatique). La chimiothérapie (2-3 cycles) suivie de radiothérapie (chimio-radiothérapie séquentielle) augmente la survie à 2 ans de 4 à 10%, essentiellement en retardant l'apparition des métastases. Cependant la chimioradiothérapie concomitante est supérieure à la radiochimiothérapie séquentielle en améliorant le control local et en retardant l'apparition des métastases. La radiothérapie bifractionnée, plus ou moins accélérée, est supérieure à la radiothérapie. Mais l'adjonction d'une chimiothérapie concomitante efface cet avantage en augmentant la toxicité des traitements bifractionnés. La chimioradiothérapie concomitante peut être considérée comme un standard thérapeutique dont les modalités restent à définir : - Chimiothérapie d'induction seule à priori peu faisable et sans bénéfice. - Chimiothérapie de consolidation probablement active mais peu faisable en cours d'évaluation. - Association chimioradiothérapie concomitante. Les plus fréquemment utilisées : - VP 16-CDDP-RT (chimiothérapie pendant semaine 1 et 4 de la radiothérapie) - Paclitaxel-Carbo-RT (chimiothérapie hebdomadaire) - Docetaxel-Platine-RT (chimiothérapie hebdomadaire) - Vinorelbine-Platine-RT (chimiothérapie pendant semaines 1 et 4 de la radiothérapie) - Les modalités de la radiochimiothérapie concomitante restent en évaluation. Il est donc recommandé d'inclure les patients dans des protocoles d'étude. - La chimiothérapie exclusive pour des formes non métastatiques n'est pas éthique sauf dans les formes non irradiables (fonction ventilatoire, volume cible incompatible avec une irradiation, épanchement pleural positif) 4. Stade IV Le traitement de référence est une polychimiothérapie comprenant du cisplatine. Aucune combinaison ne peut être reconnue comme significativement supérieure aux autres. Néanmoins les nouvelles associations sans platine semblent donner des résultats équivalents. La chimiothérapie apporte un allongement de la survie de 10% à un an, un allongement de la médiane de survie de 1,5 mois et une amélioration de la qualité de vie. L'apport des nouvelles molécules est important aussi bien chez les patients non prétraités (vinorelbine, gemcitabine et paclitaxel) que chez les patients prétraités (docétaxel, irinotécan). Les inhibiteurs de la tyrosine kinase des récepteurs à l'EGF sont actifs en 2ème ou 3ème ligne en terme de bénéfice clinique (geftinib) voire en survie (erlotinib). Néanmoins ces thérapies ciblées associées à la chimiothérapie de première ligne sont inactives. Ces molécules ne semblent actives que pour certaines mutations géniques de R-EGF expliquant l'activité du geftinib chez les patientes non fumeuses présentant un adénocarcinome, et globalement dans les carcinomes bronchiolo-alvéolaires. Le cetuximab, anticorps monoclonal anti-EGF, est à l'étude et n'est donc pas recommandé. Exemples de chimiothérapies de première ligne (patients non prétraités) : a) 1ère ligne : Taux de réponse cisplatine-vinorelbine 25-30 % cisplatine-paclitaxel 26-44 % cisplatine-docetaxel 26-44 % cisplatine-gemcitabine 31-41 % carboplatine-paclitaxel 22-27 % La médiane de survie est comparable avec ces différents régimes, variant de 8 à 10 mois. b) 2ème ligne : l'association pemetrexed-cisplatine est équivalente au docetaxel monothérapie, avec un meilleur profil de tolérance. La place des inhibiteurs du R-EGF est en discussion. c) Patient de plus de 70 ans et/ou PS supérieur ou égal à 2 : monothérapies : Gemcitabine ou Vinorelbine [