MESOTHELIOME PLEURAL

REFERENCE

GERCOR Mésothéliome pleurale

ONCOLOR Mésothéliome pleural

A GENERALITES

Epidémiologie

L'incidence des mésothéliomes pleuraux est de 7,5 cas par million et par an chez les hommes, et de 1,6 cas par million et par an chez les femmes. Il s'agit d'une maladie principalement causée par l'exposition à l'amiante, avec un temps de latence long de 30 à 50 ans. A ce titre quel que soit son site, pleural, péricardiaque ou péritonéal, un mésothéliome peut être reconnu comme une maladie professionnelle indemnisable.

2. Anatomie pathologie

Le diagnostic histologique d'un mésothéliome est difficile, et demande des biopsies multiples et larges sous thoracoscopie ou chirurgie vidéo-assistées. On distingue trois présentations histologiques :

- une forme épithéliale (50 %),

- une forme fusiforme (sarcomatoïde; 15 %),

- une forme mixte (35%).

Le principal diagnostic différentiel est la métastase pleurale d'un adénocarcinome métastatique à la plèvre; les formes sarcomatoïdes doivent être distinguées des tumeurs fibreuses, bénignes ou malignes. L'immunohistochimie est indispensable au diagnostic des mésothéliomes. Les marqueurs étudiés sont au minimum l'ACE (antigène carcino-embryonnaire), le Leu-M1, l'EMA (epithelial membrane antigen), la cytokératine et la vimentine. La négativité de l'ACE et du Leu-M1, associée à une expression d'EMA et à un aspect de bordure en brosse, sont en faveur du mésothéliome. A l'opposé, la présence d'ACE et de Leu-M1 et un aspect de bordure lisse orienteraient vers un adénocarcinome. Le marquage par la cytokératine et la vimentine et la négativité de CD34 sont en faveur d'un mésothéliome de forme sarcomatoïde.

Classification

L'International Mesothelioma Interest Group propose la classification suivante, selon le modèle TNM, et sur les bases du scanner thoracique et de l'exploration intrathoracique :

T (tumour)

Tla Tumeur localisée à la plèvre pariétale, éventuellement au diaphragme

Tlb Tumeur qui atteint la plèvre viscérale

T2 Tumeur qui atteint la plèvre médiastinale, le muscle diaphragmatique, ou le parenchyme pulmonaire

T3 Tumeur localement avancée, potentiellement résécable, qui atteint le fascia endothoracique, la graisse médiastinale, la paroi thoracique de façon localisée, ou le péricarde

T4 Tumeur localement avancée, non résécable, qui atteint la paroi thoracique de façon diffuse, traverse le diaphragme, ou atteint le péritoine, la plèvre contro-latérale, des organes du médiastin, le rachis, le myocarde

N (node)

N1 Envahissement ganglionnaire hilaire homolatéral

N2 Envahissement ganglionnaire médiastinal

N3 Envahissement ganglionnaire hilaire controlatéral ou sus-claviculaire

Les stades sont définis en fonction des classes TNM :

- Stade IA : Tla N0 M0

- Stade IB : Tlb N0 M0

- Stade II : T2 N0 M0

- Stade III : T3 N0-2 M0, T0-2 N1 M0, T0-2 N2 M0

- Stade IV : T4, N3 ou MI

Pronostic

Sont d'un pronostic favorable :

- les stades I et II ;

- le type épithélial ;

- un indice de performance (OMS) de 0 ou 1.

Les formes épithéliales ont une survie médiane de 10 à 17 mois, mais les formes sarcomatoïdes de 4 à 7 mois seulement. Les formes mixtes ont un pronostic intermédiaire.

B DIAGNOSTIC

C METHODES THERAPEUTIQUES

La chirurgie

La pleuropneumonectomie élargie est controversée. Cette intervention radicale comporte une morbidité de 44 % et une mortalité comprise entre 5 et 15 %. Les marges étant envahies dans 70% des cas, un traitement post-opératoire adjuvant, par radiothérapie ou chimiothérapie, est indispensable.

De même des études testent l'apport de la chimiothérapie néo-adjuvante.

Avec un faible risque opératoire, une pleurectomie partielle à visée palliative, permet très souvent d'endiguer l'épanchement pleural. Le plus souvent une simple biopsie associée à une symphyse pleurale est réalisée.

2. La radiothérapie

La dose minimale tumoricide étant de 45 Gy sur un volume très large, la morbidité est donc importante. Le plus souvent, la radiothérapie est utilisée à titre antalgique, à des doses et dans des volumes réduits.

Après une intervention chirurgicale ou un drainage pleural, l'irradiation prophylactique des trajets de drain (21 Gy en 3 fractions) permet d'éliminer le risque élevé d'ensemencement de cellules cancéreuses sur ces mêmes trajets.

La chimiothérapie

La chimiothérapie systémique :

Les mésothéliomes sont globalement assez chimiorésistants. Peu de chimiothérapies entraînent plus de 20 % de RO.

Les associations platine-antimétabolite permettent d'obtenir 20 à 45% de réponses objectives. L'association cisplatine-permetrexed (ALIMTA-MTA) s'est révélée supérieure au cisplatine en monothérapie.

A titre palliatif, l'association cisplatine - permetrexed peut être utilisée comme traitement de référence en raison de son efficacité sur le taux de réponse, la survie, la survie sans progression, et surtout sur les douleurs et la fonction ventilatoire. Cette association est également testée à titre néoadjuvant.

En phase III, les associations validées sont :

- permetrexed - cisplatine : RO = 46%, médiane de survie 13,3 mois (Asco 2002)

- cisplatine seul : RO = 20%, médiane de survie 10 mois

- cisplatine + mitomycine : RO = 26%, médiane de survie 7,7 mois

- cisplatine + doxorubicine: RO = 14%, médiane de survie 8,8 mois

Protocole de référence :

Pemetrexed, Cisplatine J1-J22 = J1

(avec supplémentation Acide Folinique + vitamine B12)

Protocoles de chimiothérapie les plus utilisés:

- Cisplatine + mitomycine C, JI-J29 = J1

- Cisplatine + doxorubicine, JI-J29 = J1

- Cisplatine, gemcitabine, J1, J8, J22 = J1

La chimiothérapie endocavitaire :

Théoriquement, sa possibilité se limite aux tumeurs de 5 mm ou moins de diamètre. Le cisplatine, la mitomycine et la cytarabine se prêtent aux injections intracavitaires. Une symphyse pleurale ne permet plus les traitements endocavitaires.

4. L'immunothérapie / thérapie cellulaire

Les traitements par biothérapie (interferon +/- associés à chimiothérapie), l'utilisation de cellules dendritiques restent des procédures peu étudiées, en cours de validation pour certaines.

D STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I ou II (lésions limitées à la plèvre)

Une pleuropneumonectomie élargie parfois précédée d'une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'une radiothérapie post-opératoire et d'une chimiothérapie adjuvante systémique n'est envisageable que chez des patients sélectionnés, âgés de moins de 60 ans, souffrant d'une forme épithéliale à un stade I, au maximum II, et ayant un indice de performance de 0 ou 1. Il en est de même d'une pleurectomie subtotale suivie d'un traitement intracavitaire. C'est seulement dans ces formes, a priori déjà de bon pronostic, qu'on a pu obtenir des taux de survie d'environ 40% à 2-3 ans par des traitements combinés. Il est recommandé d'inclure ces patients dans des essais controlés.

Stades étendus

De façon générale, la perspective du traitement est palliative, faisant surtout appel à une pleurectomie partielle ou simple biopsie avec symphyse pleurale et une irradiation systématique des trajets de drainage.

Une radiothérapie peut être entreprise dans un but antalgique.

Une chimiothérapie est légitime si, et seulement si, elle est efficace sur des symptômes sans provoquer d'effet indésirable majeur, objectif ou subjectif.

Référence en première ligne

Cisplatine Permetrexed