CANCERS BRONCHO PULMONAIRES

 

A GENERALITES

 

Epidémiologie

En France

Incidence : 25 000 nouveaux cas par an en France

Sex ratio :4 hommes pour une femme.

 

Les cancers bronchiques représentent la 1ère cause de mortalité par cancer dans les pays industrialisés; ils sont responsables de 16% des décès liés à un cancer.

 

Prévention

Le tabac est responsable de plus de 80% des cancers bronchiques. Même un tabagisme passif multiplie le risque par 1,35.

Une cause professionnelle peut être attribuée à 10 ou 15% des cancers bronchiques ; l'exposition à l'amiante est celle la plus souvent reconnue.

 

Dépistage

Une étude réalisée sur plus de 30.000 personnes à risque de cancer du poumon (age médian 60 ans avec un tabagisme moyen de 30 PA). les patients bénéficiaient d'un TDM thoracique annuel entre 1993 et 2005.

1.3% des scanners initiaux ont permis de diagnostiquer un cancer, 0.3 % des scanner suivants. la survie à dix ans de la population chez qui un cancer à été diagnostiquée était de 80 % (IC 95% : 74 à 85%).

[Henschke N Eng J Med 2006]

 

Il n'y a pas à l'heure actuelle de dépistage systématique du cancer du poumon.

 

Anatomopathologie

On distingue deux types principaux de cancers bronchiques :

- les carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC) comptent pour 80 à 90% des cancers bronchiques (Leur incidence est en hausse, notamment chez les femmes);

Ils subdivisés en trois sous-types principaux :

 

- les carcinomes bronchiques à petites cellules (CBPC). Ils comptent pour 10 à 20 % (Leur incidence est en baisse).

 

Classification

La classification TNM s'applique à tous les types histopathologiques de cancers bronchiques. Mise à jour en 1997, elle est fondée sur le pronostic, plus précisément sur la survie globale.

 

T (tumour)

T0 absence de tumeur

Tis carcinome in situ

T1 tumeur de moins de 3 cm, entourée de poumon ou de plèvre, sans envahissement proximal de la bronche souche

T2 tumeur de plus de 3 cm, ou tumeur qui atteint la plèvre viscérale ou la bronche souche, tout en restant distante de plus de 2cm de la carène, ou atélectasie étendue à la région hilaire mais non à tout le poumon

T3 tumeur qui envahit la paroi thoracique (y compris le sommet), le diaphragme, la plèvre médiastinale ou le péricarde, ou tumeur proche (< 2 cm) de la carène (sans l'envahir);

T4 tumeur qui envahit le médiastin, la carène, les gros vaisseaux, le cœur, l'œsophage ou la trachée, le corps vertébral, d'un épanchement pleural positif, atteinte péricardique, ou d'un nodule satellite dans le même lobe pulmonaire

 

N (node)

N0 absence de métastase aux ganglions régionaux

N1 péri-bronchiques ou hilaires homolatéraux

N2 métastases aux ganglions médiastinaux homolatéraux ou sous-carénaires

N3 métastases aux ganglions médiastinaux ou hilaires controlatéraux, ou aux ganglions sus-claviculaires

 

M (metastasis)

M0 absence de métastase à distance

M1 présence de métastase à distance (y compris un nodule satellite dans un lobe pulmonaire non envahi par la tumeur primitive)

 

Définis en fonction du TNM, les stades sont fondés sur des critères pronostiques mais restent imparfaits en raison de l'hétérogénéité au sein d'un même stade.

 

 

PRONOSTIC

 

CBNPC

Stade I fréquence 25 %

IA : T1N0M0 survie à 5 ans : 60 %

IB : T2N0M0 38 %

Stade II10 %

IIA : T1N1M0 34 %

IIB : T2N1M0, T3N0M0 23 %

Stade III 35 %

IIIA : T3N1M0, T1-3N2M0 10 %

IIIB : T4N0-2M0, T1-4N3M0 5%

Stade IV 30%

(médiane de survie : 8-10 mois)

 

 

B DIAGNOSTIC

 

 

CBNPC

Le bilan de la tumeur primitive et des aires ganglionnaires repose sur le scanner thoracique.

Quand une intervention chirurgicale est envisageable, il est recommandé que tout ganglion médiastinal supérieur à 1cm pouvant modifier la procédure thérapeutique soit biopsié. La méthode adéquate, médiastinoscopie, thoracoscopie ou biopsie transbronchique, voire thoracotomie dépend du siège des ganglions.

En cas de doute sur une extension médiastinale controlatérale et/ou métastatique, la réalisation d'une tomographie à émission de positons (TEP) contribue à réduire le nombre de thoracotomies inutiles.

Tout épanchement pleural accessible doit être prélevé pour analyse cytologique.

Le bilan d'extension à distance comprend systématiquement un scanner du foie et des surrénales, une imagerie cérébrale et une scintigraphie osseuse. La réalisation d'un Pet Scan semble être une procédure de choix en cas de doute pour éliminer une extension métastatique.

 

METHODES THERAPEUTIQUES

1. La chirurgie

 

Selon le siège de la tumeur et son extension, le chirurgien réalise une lobectomie, une bilobectomie ou une pneumonectomie.

Un curage médiastinal homolatéral y est associé, même si son étendue est controversée.

Chez des patients d'une opérabilité limite, une segmentectomie, voire une résection atypique ("wedge resection") peuvent être discutées (avec des résultats inférieurs aux procédures classiques).

La mortalité post-opératoire immédiate tend à diminuer.

L'envahissement du médiastin par la tumeur (T4 / IIIB) est une contre indication a la chirurgie première (sauf exception et chirurgie lourde

La présence de ganglions controlatéraux hilaire ou médistinaux est une contre indication à la chirurgie (N3 / IIIB)

 

2. La radiothérapie

Une radiothérapie exclusive à visée curative ne devrait pas délivrer moins de 60 Gy dans la tumeur primitive, ses extensions et les aires ganglionnaires hilaires et médiastinales homolatérales. Le volume cible comprend pour 40 à 45 Gy les deux creux sus-claviculaires en cas de tumeur supérieure.

A titre adjuvant la radiothérapie délivre 45 Gy dans le médiastin.

La radiothérapie conformationnelle permet de réduire l'incidence des effets secondaires tardifs, et d'augmenter la dose au volume tumoral jusqu'à 65-70 Gy. Le bénéfice d'une augmentation de dose est à l'étude.

L'irradiation avec modulation d'intensité (IMRT) et les techniques d'irradiation avec assouvissement aux mouvements respiratoires (Gatins) sont en évaluation et devraient permettre de réduire la toxicité. L'effet anti-tumoral de l'intensité de dose n'est pas prouvé.

 

La chimiothérapie

Les médicaments considérés comme actifs dans les cancers non à petites cellules sont le cisplatine et le carboplatine, l'ifosfamide, la mitomycine C, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la gemcitabine et le permetrexed. La référence reste une association de deux médicaments, rarement trois, avec en principe un platine.

De plus les thérapies ciblées, en particulier les inhibiteurs des récepteurs à l'EGF, entrent dans l'arsenal thérapeutique (geftinib IRESSA, erlotinib TARCEVA, cetuximab).

bévacuzimab : dans une série de patients très sélectionnés (CNCP non épidermoides, pas de risque hémorragiques PS 0 ou 1, absence de métastases cérébrales ) chez des patients IIIB ou IV la survie globale et sans progression est améliorée de 2 mois avec néanmoins un risque hémorragique non négligeable. [sANDLER N eng J Med 2006]

 

 

STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES

 

Stades I, II et IIIA (N1)

L'exérèse chirurgicale est le traitement de choix. Cependant, moins de 50% des patients sont opérables du point de vue de leur état général.

Chez les patients atteints à un stade I ou II non opérables, le traitement de référence est la radiothérapie. Néanmoins les associations chimio-radiothérapiques surtout concomitantes sont toujours plus efficaces que la radiothérapie seule.

Dans les formes opérables même localement évoluées, la chimiothérapie néo adjuvante n'a pas formellement démontré son efficacité.

 

La radiothérapie adjuvante, post-opératoire, n'est pas un standard. Si la résection chirurgicale est incomplète, elle parait légitime dans le but de diminuer le risque de progression locale. En cas de résection complète, les données de la littérature sont contradictoires: la radiothérapie est inutile voire délétère pour certains, et efficace en terme de contrôle local pour le pN2 pour les autres.

A l'opposé, la chimiothérapie adjuvante doit être considérée comme un standard thérapeutique dans les stades IB (T2N0) avec un gain absolu en survie de 10 à 15% pour les stades IB et II.

Sont validés : 4 cycles de CDDP-vinorelbine-, 4 cycles de paclitaxel-carboplatine, voire toute chimiothérapie comportant entre 240-300 mg/m2 de platine. L'UFT pendant 2 ans n'a été validé que dans des études asiatiques n'incluant que des stades IB.

 

2. Stade IIIA (N2) et certains T4N0 potentiellement résécables et opérables :

 

La chirurgie doit être systématiquement discutée, parfois après traitement d'induction de chimiothérapie. Sont considérées comme non résécables après éventuellement médiastinoscopie :

 

- atteinte N2 sous aortique

- atteinte N2 droite Bulky

- atteinte N3

- épanchement pleural positif

 

Les patients opérés reçoivent le plus souvent une radiothérapie post opératoire, parfois sensibilisée par une chimiothérapie concomitante selon les données anatomopathologiques (en particulier pour les résections R1 ou R2). En l'absence de chimiothérapie néoadjuvante, une chimiothérapie adjuvante semble indiquée.

 

3. Stade III non extirpable et stade I-II non opérable (après vérification du statut non métastatique).

 

La chimiothérapie (2-3 cycles) suivie de radiothérapie (chimio-radiothérapie séquentielle) augmente la survie à 2 ans de 4 à 10%, essentiellement en retardant l'apparition des métastases.

Cependant la chimioradiothérapie concomitante est supérieure à la radiochimiothérapie séquentielle en améliorant le control local et en retardant l'apparition des métastases.

 

La radiothérapie bifractionnée, plus ou moins accélérée, est supérieure à la radiothérapie. Mais l'adjonction d'une chimiothérapie concomitante efface cet avantage en augmentant la toxicité des traitements bifractionnés.

 

La chimioradiothérapie concomitante peut être considérée comme un standard thérapeutique dont les modalités restent à définir :

- Chimiothérapie d'induction seule à priori peu faisable et sans bénéfice.

- Chimiothérapie de consolidation probablement active mais peu faisable en cours d'évaluation.

- Association chimioradiothérapie concomitante. Les plus fréquemment utilisées :

 

- VP 16-CDDP-RT (chimiothérapie pendant semaine 1 et 4 de la radiothérapie)

- Paclitaxel-Carbo-RT (chimiothérapie hebdomadaire)

- Docetaxel-Platine-RT (chimiothérapie hebdomadaire)

- Vinorelbine-Platine-RT (chimiothérapie pendant semaines 1 et 4 de la radiothérapie)

 

- Les modalités de la radiochimiothérapie concomitante restent en évaluation. Il est donc recommandé d'inclure les patients dans des protocoles d'étude.

- La chimiothérapie exclusive pour des formes non métastatiques n'est pas éthique sauf dans les formes non irradiables (fonction ventilatoire, volume cible incompatible avec une irradiation, épanchement pleural positif)

 

4. Stade IV

Le traitement de référence est une polychimiothérapie comprenant du cisplatine. Aucune combinaison ne peut être reconnue comme significativement supérieure aux autres.

 

Néanmoins les nouvelles associations sans platine semblent donner des résultats équivalents. La chimiothérapie apporte un allongement de la survie de 10% à un an, un allongement de la médiane de survie de 1,5 mois et une amélioration de la qualité de vie.

 

L'apport des nouvelles molécules est important aussi bien chez les patients non prétraités (vinorelbine, gemcitabine et paclitaxel) que chez les patients prétraités (docétaxel, irinotécan).

 

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase des récepteurs à l'EGF sont actifs en 2ème ou 3ème ligne en terme de bénéfice clinique (geftinib) voire en survie (erlotinib). Néanmoins ces thérapies ciblées associées à la chimiothérapie de première ligne sont inactives. Ces molécules ne semblent actives que pour certaines mutations géniques de R-EGF expliquant l'activité du geftinib chez les patientes non fumeuses présentant un adénocarcinome, et globalement dans les carcinomes bronchiolo-alvéolaires. Le cetuximab, anticorps monoclonal anti-EGF, est à l'étude et n'est donc pas recommandé.

 

Exemples de chimiothérapies de première ligne (patients non prétraités) :

 

a) 1ère ligne :

Taux de réponse

cisplatine-vinorelbine 25-30 %

cisplatine-paclitaxel 26-44 %

cisplatine-docetaxel 26-44 %

cisplatine-gemcitabine 31-41 %

carboplatine-paclitaxel 22-27 %

 

La médiane de survie est comparable avec ces différents régimes, variant de 8 à 10 mois.

 

b) 2ème ligne : l'association pemetrexed-cisplatine est équivalente au docetaxel monothérapie, avec un meilleur profil de tolérance. La place des inhibiteurs du R-EGF est en discussion.

 

c) Patient de plus de 70 ans et/ou PS supérieur ou égal à 2 :

monothérapies : Gemcitabine ou Vinorelbine

 

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